Публикация научных статей.
Вход на сайт
E-mail:
Пароль:
Запомнить
Регистрация/
Забыли пароль?

Научные направления

Поделиться:
Статья опубликована в №66 (февраль) 2019
Разделы: Медицина
Размещена 21.02.2019. Последняя правка: 25.02.2019.
Просмотров - 1023

РОЛЬ КОРРЕКЦИИ ВЗАИМОСВЯЗЕЙ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИММУНИТЕТА И ФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ ПРИ ОПТИМИЗАЦИИ ТЕРАПИИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

Базарова Сайёра Абдубаситовна

доктор медицинских наук

Центральный военный госпиталь

начальник отделения

Аляви А.Л., д.м.н., академик, руководитель гранта РСНПМЦ Т и МР, Джамбекова Г.С. к.м.н., старший научный сотрудник РСНПМЦ Т и МР, Рахимова Д.А. д.м.н., руководитель гранта РСНПМЦ Т и МР


Аннотация:
Являясь тяжелым хроническим заболеванием дыхательных путей, бронхиальная астма (БА) представляет серьезную проблему для здравоохранения. Для усовершенствования диагностики, а также для оптимизирования лечения БА, необходим поиск чувствительных и специфических биомаркеров, которые позволят лучше изучить патомеханизмы развития воспалительного процесса при БА. В связи с этим большой интерес представляет исследование характера воздействия современных медикаментозных методов лечения на функциональное состояние эндотелия.


Abstract:
As a severe chronic respiratory disease, bronchial asthma (BA) is a serious health problem. To improve the diagnosis, as well as to optimize the treatment of asthma, we need to search for sensitive and specific biomarkers that will allow us to better study the pathological mechanisms of the development of the inflammatory process in asthma. In this regard, of great interest is the study of the nature of the impact of modern medical treatments on the functional state of the endothelium.


Ключевые слова:
бронхиальная астма; эндотелиальная дисфункция; интерлейкины; L-аргинин

Keywords:
bronchial asthma; endotelial dysfunction; interleukins; L-arginine


УДК: 616.248-06:615.371:616.24-036.12-092-085

Бронхиальная астма (БА) является тяжелым хроническим заболеванием дыхательных путей и представляет серьезную проблему для здравоохранения (Чучалин А. Г.,2010). Данные мировой статистики показывают утяжеление течения,  неуклонный рост и смертность от этого заболевания. В лечении основного патологического процесса при БА, достигнуты значительные успехи благодаря достижениям современной фармакологии.  Необходимо отметить, что  за предыдущие десятилетия значительно снизился уровень относительной смертности от БА, улучшилось качество жизни больных, достигнуто кратное снижение частоты тяжелых форм заболевания. Однако во многих случаях добиться полного контроля над течением бронхиальной астмы не удается. За последние несколько десятилетий, несмотря на широкий выбор высокоэффективных  групп противоастматических препаратов,  сохраняются тяжелые формы БА, увеличивается количество осложнений. Также необходимо отметить,  при данном заболевании экономический ущерб связан не только с расходами на медикаментозное лечение, но и с потерей работоспособности больных БА, их социальной дезадаптацией. Для усовершенствования диагностики, а также для оптимизирования лечения БА необходим поиск чувствительных и специфических биомаркеров, которые позволят лучше изучить патомеханизмы развития воспалительного процесса при БА. В связи с этим большой интерес представляет исследование характера воздействия современных медикаментозных методов лечения на функциональное состояние эндотелия,  а также изучение методов  медикаментозной коррекции эндотелиальной дисфункции у больных БА. Кроме того необходимость изыскания эффективных методов первичной профилактики, прогнозирования течения и оптимизации терапии БА подчеркивается в основополагающем документе GINA (2011).  

Материалы и методы исследования. Исследование включало 195 больных бронхиальной астмой с длительностью заболевания 3–20 лет  и 20 здоровых добровольцев (КГ). Основная и контрольная группа были сопоставимы по половому составу и возрасту. Средний возраст больных составил 37,63±8,84 года (18-64 года), здоровых – 36,35±10,47 года (18-55 лет). Клинически у 49% больных была диагностирована БА III ступени, у 51% - II ступени. Критерием включения в исследование был свободный от кортикостероидной терапии (системно или ингаляционно) промежуток не менее 1 месяца, в течение которого больные принимали только короткодействующие бета 2-агонисты в режиме «demand».

Всем больным, включенным в исследование, исходно проводилось клинико-инструментальное и лабораторное обследование, включающее субъективную оценку клинического состояния и потребность в коротко действующих бета 2-агонистах, ФВД (функция внешнего дыхания) и ПФМ (пикфлоуметрия).  Также изучали  содержание стабильных метаболитов NO в крови и КВВ (конденсат выдыхаемого воздуха) и концентрацию L-аргинина в крови, концентрацию IgE в крови, концентрацию цитокинов в крови и в КВВ. Результаты этих обследований сравнивали с результатами КГ здоровых добровольцев. Затем больные распределялись в зависимости от пола, клинической ступени БА и сывороточной концентрации L-аргинина. На следующем этапе была выделена группа больных с низким содержанием L-аргинина в периферической крови (ниже 100 мкмоль/л). Эти больные, в свою очередь, случайным образом были поделены на 2 группы, сопоставимые по основным параметрам: группа (Т-) (47 больных), в которой больные получали стандартную терапию – флутиказона пропионат 500 мкг/сут и сальбутамол 100 мкг/ситуационно ингаляционно, и группа (Т+)
 (48 больных), в которой на фоне стандартной терапии больные дополнительно в течение 10 дней принимали внутривенную капельную инфузию L-аргинина (Тивортин) в дозе 4,2 г/сут.

На 10-й и 30й день терапии проводилось повторное обследование всех вышеуказанных параметров. Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием табличного редактора Microsoft Excel 2007 для Windows.

Результаты собственных исследований.
Выявлено, что у больных БА по сравнению с представителями КГ отмечается достоверно большая активность iNOS в крови (p<0,01), что отражает активацию воспалительных реакций. При этом концентрация NO2/NO3 в крови была сопоставима, а в КВВ у больных БА оказалась достоверно выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация L-аргинина у больных БА в среднем во всей когорте больных, включенных в исследование, оказалась ниже, чем у здоровых лиц (соответственно 127,55±12,84 мкмоль/л и 167,82±7,12 мкмоль/л,   p <0,001). Снижение концентрации L-аргинина, вероятно, связано с его избыточной утилизацией аргиназой, активация которой наблюдается на фоне воспалительных реакций.

Параметры метаболизма NO не отличались в зависимости от пола больных. Также и концентрация L-аргинина была сопоставима у мужчин и женщин (соответственно 126,98±6,77 и 127,88±7,56 мкмоль/л,  p>0,05).

Распределение больных БА в зависимости от ступени БА (II и III) не выявило значимых различий между группами по показателям концентрации аргинина в крови (соответственно 133,09±7,98 и 121,73±8,03 мкмоль/л, p>0,05), концентрации стабильных метаболитов NO в крови и КВВ. Интересно, что у больных БА II ступени отмечалась большая активность iNOS в крови по сравнению с больными БА III ступени (p<0,05), что отражает большую утилизацию воспалительных реакций в этой группе больных. В группе больных с низким уровнем L-аргинина (менее 100 мкмоль/л, средний показатель составил 87,46±7,31 мкмоль/л против 165,64±12,81 мкмоль/л в группе с нормальным уровнем, p<0,001), в этой группе больных отмечалась более низкая активность iNOS и концентрация NO2/NO3 в крови и КВВ (p<0,001 для всех трех показателей), что, несомненно, является предметом для дискуссии: как известно, макрофагальная (индуцибельная) нитратсинтаза активируется в ходе воспалительных реакций и гиперпродукция ею NO приводит к значительному повышению концентрации стабильных метаболитов оксида азота. Однако в отношении БА необходимо отметить, что iNOS в респираторной системе является одной из постоянно присутствующих и функционирующей, что ее субстратом, как и субстратом двух конституциональных нитратсинтаз, является L-аргинин. Активация в ходе воспалительных реакций аргиназы, избыточная утилизация ее и снижение концентрации доступного L-аргинина приводят к снижению активности не только eNOS и nNOS, но и iNOS с соответствующим снижением выработки NO и концентрации его стабильных метаболитов.

Установлено, что у больных БА концентрация общего IgE более чем в 20 раз превышала концентрацию  IgE в крови здоровых лиц (p<0,001), что отражает особенности их иммунного ответа.  Также в крови больных БА отмечалось значительное увеличение концентрации провоспалительного цитокина IL-8 (p<0,001), высвобождаемого при активации макрофагами, эпителиальными и эндотелиальными клетками и являющегося сигнальным белком для миграции нейтрофилов, макрофагов и лимфоцитов в очаг воспаления и межклеточной адгезии нейтрофилов и эндотелиоцитов. Его концентрация в крови больных БА более чем в 35 раз превышала концентрацию в крови здоровых добровольцев.

Наряду с увеличением провоспалительного цитокина IL-8, в крови больных БА наблюдалось и увеличение концентрации противовоспалительного цитокина IL-4 (более чем в 4 раза по сравнению с КГ, p<0,01). Этот цитокин продуцируется активированными
Т-лимфоцитами CD4+, тучными клетками и эозинофилами и по принципу обратной связи подавляет их пролиферацию и дифференциацию и синтез ими провоспалительных факторов, в частности TNF-α, IL-1, IL-6. Однако в аспекте патогенеза БА IL-4 увеличивает экспрессию на В-лимфоцитах и тучных клетках низкоафинного рецептора к IgE (CD23). Таким образом, увеличение концентрации IL-4 у больных БА можно рассматривать как защитную активацию противовоспалительных механизмов с одной стороны, и усугубление патофизиологических механизмов, лежащих в основе заболевания, с другой.

Также в качестве маркера воспаления нами исследовалось содержание TNF-α в периферической крови – многофункционального цитокина, синтезируемого моноцитами и макрофагами и в свою очередь стимулирующего выработку провоспалительных IL-1, IL-6, IL-8 и активирующего ядерный транскрипционный фактор NF-κВ, что также способствует каскадообразному прогрессированию воспаления. Прямым эффектом TNF-α являются цитотоксическое влияние и увеличение сосудистой проницаемости вплоть до геморрагического некроза. В настоящем исследовании обнаружено более чем 4-кратное увеличение концентрации TNF-α у больных БА по сравнению с КГ (p<0,001).

Исследование концентрации цитокинов в КВВ больных БА обнаружило увеличение концентрации противовоспалительного IL-4 и провоспалительного TNF-α более чем в 2,5 раза по сравнению с представителями КГ, что является отражением активации воспалительных процессов как на системном, так и на местном уровне (p<0,01 для обоих цитокинов). С увеличением ступени заболевания концентрация провоспалительных цитокинов IL-8 и ФНО увеличивалась, а противовопалительного цитокина IL-4 уменьшалась. Также выявлено, что низкий уровень L-аргинина в крови больных БА ассоциируется с увеличением концентрации про- и противовоспалительных цитокинов в крови и КВВ.

При изучении динамики клинико-функциональных показателей у больных бронхиальной астмой на фоне стандартной терапии и приема L-аргинина, выявлено, на фоне стандартной терапии в течение одного месяца наблюдалось достоверное (на 7,94%) увеличение балла АСТ (с 17,68±1,26 до 18,98±1,16, p<0,05), что свидетельствует об усилении контроля над клиническим течением заболевания, что связано как с противовоспалительной эффективностью глюкокортикостероидов, так и с бронходилатирующим эффектом длительно действующих бета2-агонистов. Дополнительное применение L-аргинина потенцирует эффект терапии, в результате относительная динамика достигла +42,31%, а абсолютное значение АСТ увеличилось с 16,33±2,30 до 22,79±2,21. Баллы оценки клинических симптомов БА уже к 10-му дню терапии достоверно уменьшились (p<0,001 достоверность различия с исходными данными всех 5 симптомов в обеих группах – Т(+) и Т(-)) и продолжали снижаться к концу 1-го месяца терапии. При этом были достигнуты сопоставимые результаты в обеих клинических группах.  Преимущество дополнительного применения L-аргинина сказалось только на балле одышки. (Таблица 1).

Таблица 1. Динамика клинических данных больных БА с низким уровнем L-аргинина в крови на фоне стандартной терапии и применения L-аргинина (в числителе – группа Т(-), в знаменателе – Т(+))

Показатель

Исходное

Через 10 дней

Через 1 месяц

Суточное колебание ПСВ %

24,63±2,38

24,55±2,36

19,60±1,21^^

15,42±2,26^^^**

14,30±2,26^^^

4,98±3,19^^^**

ЖЕЛ %

67,51±4,31

66,33±5,31

71,96±4,43^^

79,33±5,31^^^**

75,40±4,39^^^

85,56±2,40^^^**

ОФВ1%

51,60±4,33

50,38±5,24

75,15±4,34^^^

82,94±4,40^^^**

78,02±5,36^^^

87,98±3,31^^^**

ПСВ %

55,70±5,26

55,31±5,20

73,32±6,51^^^

80,65±4,36^^^**

76,66±5,53^^^

86,08±4,44^^^**

МОС75%

55,96±5,34

57,75±4,37

72,70±5,37^^^

78,73±4,34^^^**

75,15±4,35^^^

84,13±4,31^^^**

МОС50%

53,22±4,46

52,71±4,43

70,00±5,37^^^

78,21±4,39^^^**

73,87±5,41^^^

84,15±4,27^^^**

МОС25%

41,10±4,69

44,31±3,65*

62,51±4,80^^^

74,23±7,19^^^**

71,26±4,53^^^

82,92±7,37^^^**

Примечание: достоверность различия между группами Т(+) и Т(-):** - p<0,01; достоверность различия с исходными данными: ^^ - p<0,01, ^^^ - p<0,001.
Динамика показателей спирографии на фоне стандартной терапии и применения L-аргинина, в обеих группах имело тенденцию к улучшению всех показателей уже на 10й день терапии и на 30й день показатели почти достигли нормы. в группе с применением  L-аргинина показатели были более динамичны и достовернее(Таблица 1).

 Динамика показателей системы оксида азота у больных бронхиальной астмой на фоне стандартной терапии и применения L-аргинина показало положительную динамику (Таблица 2).

Таблица 2. Динамика показателей системы монооксида азота у больных БА
с низким содержанием L-аргинина на фоне стандартной терапии
и дополнительного применения L-аргинина

Показатель

Исходные данные

10 дней терапии

1 месяц терапии

NO2/NO3 в крови, ммоль/л

9,08±1,28

8,99±1,69

9,37±0,5^

12,15±1,05^*

9,19±1,09

12,32±2,17^*

NO2/NO3 в КВВ, ммоль/л

3,65±0,9

3,41±0,9

3,61±0,6

4,64±0,5^*

3,39±0,8^

4,42±0,8^*

iNOS в крови нг/л

6,40±1,86

6,20±1,74

6,76±1,02^

7,89±1,02^*

6,32±1,10

8,35±1,67^*

L-аргинин в крови, мкмоль/л

87,28±9,49

87,64±10,35

89,70±8,28^

157,21±14,58^^^***

88,40±9,25

148,57±12,48^^^***

Примечание: (в числителе – группа Т(-), в знаменателе – Т(+)), достоверность различия между группами Т(+) и Т(-):  * - p<0,05, *** - p<0,001; достоверность различия с исходными данными: ^ - p<0,05, ^^ - p<0,01, ^^^ - p<0,001.

 

Параметры метаболизма оксида азота у больных с исходно нормальным содержанием L-аргинина в периферической крови исходно и в течение всего периода наблюдения отмечалось более высокое по сравнению с больными БА с исходно низким содержанием L-аргинина (Таблица 3). При этом дополнительное применение L-аргинина по предложенной схеме (10 в/в капельных иньекций) не оказало значимого влияния на метаболизм NO, т.е. в течение всего периода наблюдения концентрация L-аргинина и активность индуцибельной NOS в периферической крови больных в группах Т(+) и Т(-) на фоне исходно нормальной концентрации L-аргинина не различались.

Таблица 3. Динамика показателей системы оксида азота у больных БА с исходно нормальной концентрацией L-аргинина крови на фоне стандартной терапии (числитель) и дополнительного применения L-аргинина (знаменатель)

Лечение

норм А, Т(-)

норм А ,Т(+)

норм А, Т(-)

норм А ,Т(+)

норм А, Т(-)

норм А ,Т(+)

NO2/NO3 в крови, ммоль/л

19,18±2,19#

20,93±3,23*#

19,64±2,26#

21,91±3,28*#

20,42±1,33#^

20,84±2,26#

NO2/NO3 в КВВ, ммоль/л

7,68±2,12#

10,53±3,51*#

9,19±2,26#^

11,01±1,36*#

9,73±2,29#^

11,47±1,24*#

iNOS в крови, нг/л

12,99±3,04#

11,96±3,45#

12,72±1,14#

12,82±1,15#

12,64±1,14#

12,71±1,26#

L-аргинин в крови, мкмоль/л

167,06±12,22###

164,76±14,30###

167,87±10,01#

167,93±12,36#

165,80±11,95#

167,07±13,39#

Примечание: достоверность различия между группами Т(+) и Т(-):  * - p<0,05; достоверность с больнысми с исходно низким уровнем L-аргинина в крови - # - p<0,05, ## - p<0,01, ### - p<0,001; достоверность различия с исходными данными: ^ - p<0,05.

 

Таким образом, настоящее исследование показало, что стандартная терапия БА, включающая ингаляционные кортикостероиды, в течение первого месяца терапии значимо не влияла на параметры метаболизма оксида азота. Достоверных изменений биодоступности L-аргинина по его концентрации в периферической крови также не отмечалось, несмотря на противовоспалительный характер кортикостероидной терапии. Возможным объяснением обнаруженного парадокса может служить тот факт, что эффект ингаляционных кортикостероидов ограничен респираторной системой, в то время как концентрация  L-аргинина определялась в периферической крови. Подтверждением этой гипотезы может служить тот факт, что концентрация NO2/NO3 в КВВ в крови больных с исходно низким L-аргинином в крови на фоне базисной терапии снизилась, и это было единственным достоверным изменением к концу 1-го месяца терапии. Это снижение обусловлено снижением экспрессии iNOS в респираторной системе за счет снижения макрофагальной активности на фоне кортикостероидной терапии.

Дополнительной введение в схему терапии L-аргинина больным БА с исходно низким уровнем этой аминокислоты в крови позволило не только увеличить его концентрацию в крови, но и пополнить дефицит субстрата для нитратсинтаз, что проявилось значительным увеличением активности iNOS и концентрации NO2/NO3 в КВВ и периферической крови. При этом эффект терапии не только наблюдался в пределах 10 дней инфузии L-аргинина, но и сохранялся в течение 1 месяца наблюдения. Настоящее исследование позволяет установить значительный положительный эффект L-аргинина на метаболизм NO у больных БА с исходно низкой его концентрацией и обосновывает рекомендацию включения препарата в схему стандартной терапии этого заболевания.

Таблица 4. Динамика системы цитокинов и неспецифических факторов защиты у больных БА с низким уровнем L-аргинина на фоне стандартной терапии и дополнительного применения L-аргинина

Показатель

Исходные данные

10 дней терапии

1 месяц терапии

Общий IgE, МЕ/мл

243,39±16,53

251,73±14,20

 

219,03±14,38^

212,37±12,98^

IL-4 в крови, пг/мл

70,75±9,35

74,39±8,44

65,01±7,24^

36,62±6,27^^**

62,70±8,35^*

34,98±5,28^**

IL-8 в крови, пг/мл

35,78±6,21

32,16±7,21

29,82±4,27^

19,46±5,26^**

29,11±4,31

18,94±3,20^^**

TNF-α в крови, пг/мл

19,41±3,30

18,99±3,19

18,17±3,19

12,14±2,18^*

18,13±3,21

11,33±2,20^*

IL-4 в КВВ, пг/мл

2,47±0,96

2,12±0,86

1,91±0,39^

0,93±0,43^*

1,87±0,55^

0,82±0,23^*

TNF-α в КВВ, пг/мл

4,95±1,11

5,41±1,13

4,15±1,31^

2,26±0,21^^*

4,07±1,15^

1,38±0,97^**

Примечание: (в числителе – группа Т(-), в знаменателе – Т(+)), достоверность различия между группами Т(+) и Т(-):  * - p<0,05, ** - p<0,01; достоверность различия с исходными данными: ^ - p<0,05, ^^ - p<0,01.

Концентрация цитокинов в крови больных БА с низким содержанием L-аргинина на фоне патогенетической терапии достоверно снижалась уже к 10-му дню терапии (IL-4, достоверность с исходными данными - p<0,05, IL-8 , p<0,05), однако содержание TNF-α тоже имело тенденцию к снижению, но изменения носили недостоверный характер. К концу 1-го месяца терапии положительный эффект базисной терапии усилился в отношении обоих интерлейкинов. Динамика концентрации IL-4 и TNF-α в КВВ была более выраженной, к 10-му дню терапии, что достоверно превышало относительную динамику концентрации цитокинов периферической крови: различия относительной динамики в крови и КВВ на 10-й день терапии составили p<0,05 для IL-4 и для TNF-α. К концу 1-го месяца терапии концентрация цитокинов в КВВ оставалась стабильной (различия абсолютных значений и относительной динамики концентрации IL-4 и TNF-α в КВВ на 10- и 30-й день терапии – нд). Относительная динамика, как и на 10-й день терапии достоверно превышало динамику концентрации цитокинов в периферической крови (различия относительной динамики в КВВ и периферической крови к 30-му дню терапии для IL-4, TNF-α  -  p<0,05, Таблица 4).

Введение в схему терапии 10-дневной в/в инфузии L-аргинина вызвало достоверный потенцирующий эффект на противовоспалительное действие ингаляционных кортикостероидов. К концу 1-го месяца наблюдения снижение концентрации IL-4 и TNF-α продолжалось, в результате достигнутые к 30-му дню наблюдения показатели оказались ниже, чем на 10-й день терапии, но носили недостоверный характер (различия относительной динамики на 10- и 30-й день терапии p<0,05 для обоих цитокинов).

Относительная динамика концентрации цитокинов в крови к 1-му месяцу наблюдения в группе Т(+) оставалась достоверно более выраженной по сравнению с группой стандартной терапии (различие относительной динамики между группами Т(+) и Т(-) составило p<0,01 для IL-4 и IL-8, и p<0,05 для TNF-α). В КВВ относительная динамика концентрации цитокинов также была достоверно выше на фоне дополнительного применения
L-аргинина по сравнению со стандартной терапией.

Таким образом, проведенное исследование показало, что добавление L-аргинина в качестве 10-дневной инфузионной терапии к стандартной ингаляционной терапии БА позволяет потенциировать и пролонгировать противовоспалительный эффект глюкокортикостероидов, что проявляется как в значительном снижении концентрации цитокинов в крови и КВВ, так и в продолжении снижения их концентрации на протяжении всего периода наблюдения.  В целом настоящее исследование дополнительно показало связь дефицита L-аргинина и активности воспаления. Подтверждением служат: 1) более выраженная эффективность противовоспалительной стандартной терапии БА у больных с исходно низким уровнем L-аргинина; 2) увеличение эффекта противовоспалительной терапии на фоне дополнительного применения L-аргинина, особенно у больных с его низким исходным уровнем; 3) большая концентрация провоспалительных цитокинов у больных с исходным дефицитом L-аргинина. Исследование подтвердило участие системы монооксида азота и концентрации L-аргинина, как ее составляющей, в поддержании нормального тонуса бронхиального дерева, а также снижение биодоступности этой аминокислоты в условиях активации воспалительной реакций. Кроме того, установлена зависимость между увеличением содержания маркеров воспаления про- и противовоспалительных цитокинов в КВВ, но не в крови со степенью обструктивных нарушений ФВД. Также обнаружено, что длительный анамнез БА ассоциируется со снижением концентрации L-аргинина, увеличением степени бронхиальной обструкции и выраженностью иммунологических нарушений.

Библиографический список:

1. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма и астмаподобные состояния // Пульмонологія. – 2010. – № 11. – С. 1–9.
2. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (пересмотр 2011 года). Доклад рабочей группы GINA. Под редакцией Белевского А.С. – М.: Российское респираторное общество, 2012. – 108 с.
3. Урясьев О. М., Рогачиков А. И. Роль оксида азота в регуляции дыхательной системы //Наука молодых–Eruditio Juvenium. – 2014. – №.2.
4. Ахминеева А. Х., Полунина О. С. Дисфункция эндотелия при хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астме //Астраханский медицинский журнал. – 2012. – Т. 7. – №. 3. – С. 43-46.
5. Нурматова Д. Б., Аляви А. Л. Функция внешнего дыхания у больных хронической обструктивной болезнью легких в процессе терапии с включением озонотерапии и эмоксипина //Врач. – 2010. – Т. 43. – №. 6.3.
6. Прибылов С.А., Жидких Б.Д., Прусакова О.Ю., Мустак Али. Лёгочная гипертензия и диастолическая дисфункция сердца у больных бронхиальной астмой и ХОБЛ пожилого возраста // Курск. науч.-практ. вестн. «Человек и его здоровье». - 2009. - № 4. - С. 80-89.
7. Leonardi S, Vitaliti G, Marseglia GL, Caimmi D, Lionetti E, Miraglia Del Giudice M, Salpietro C, Spicuzza L, Ciprandi G, La Rosa M. Function of the airway epithelium in asthma.// J Biol Regul Homeost Agents. 2012 Jan-Mar; 26(1 Suppl):S41-8.
8. Wu Q, van Dyk LF, Jiang D, Dakhama A, Li L, White SR, Gross A, Chu HW. Interleukin-1 receptor-associated kinase M (IRAK-M) promotes human rhinovirus infection in lung epithelial cells via the autophagic pathway.// Virology. 2013 Nov; 446(1-2):199-206. doi: 10.1016/j.virol.2013.08.005. Epub 2013 Aug 30.




Рецензии:

22.02.2019, 19:07 Умарова Зарифа Фахриевна
Рецензия: Нужно конкретно указать, откуда начинаются результаты собственных исследований. 1. Повышенное содержание Il-8 к чему приводит? 2. Нужно расшифровать таблицу 1. 3. Как изучалось определение стабильных метаболитов NO в крови? 4. Материалы и методы перемешались с результатами исследований. Считаю нужным отправить статью на доработку, после чего она может быть допущена на повторное рецензирование.

25.02.2019 13:13 Ответ на рецензию автора Базарова Сайёра Абдубаситовна:
Уважаемая Зарифа Фахриевна, благодарим Вас за рецензирование нашей статьи. Исправим отмеченные Вами замечания и доработаем статью.



Комментарии пользователей:

Оставить комментарий


 
 

Вверх