Статья опубликована в №57 (май) 2018
Разделы: Медицина
Размещена 05.05.2018. Последняя правка: 30.05.2018.
Просмотров - 1576

Способ повышения эффективности онколитических вирусов

Фоменко Андрей Владимирович

нет

нет

нет

УДК 616-006.04

Введение.

В борьбе с онкологическими заболеваниями применяются множество способов. Один из них - метод лечения онкологических заболеваний с помощью онколитических вирусов. Для вируса опухолевые клетки являются и основным местом размножения, так как они активно делятся и в них уже запущены процессы биосинтеза, необходимые для вирусной репликации. Здоровые клетки имеют возможность защищаться от вируса с помощью интерферона. На сегодняшний день механизм действия онколитических вирусов таков, что в процессе лизиса высвобождает ряд опухолевых антигенов и различных факторов, что активирует клетки иммунной системы, которые начинают активно уничтожать опухоль. Например: вирус осповакцины Wyeth, у которого для уменьшения побочных реакций удалили ген тимидинкиназы и добавили ген гранулоцит-макрофаг-колониестимулирующего фактора человека. [6, c. 139]

Цели.

Существует ряд проблем, которые требуется решить для повышения эффективности онколитической виротерапии:

1) чрезвычайная гетерогенность популяции опухолевых клеток, которая обуславливает различия в чувствительности к онколитическим вирусам, наиболее  эффективны в данном случае дикие штаммы вирусов, однако, они токсичны.

2) индукция противовирусного иммунного ответа, препятствующего распространению онколитических вирусов.

3) минимизация токсичности вирусов с сохранением онколитической активности;

4) целевая доставка онколитических вирусов к клеткам, инициирующим опухоль.[7, c. 377]

Задачи.

Для повышения эффективности онколитических вирусов можно применить  совокупность следующих действий:

1. для защиты здоровых клеток от онколитических вирусов использовать интерфероны;
2. использовать вирусы или векторы, легко разрушаемые продуктами интерферонов внутри клетки;
3. снижение иммунного ответа за счет снижения количества лейкоцитов, такое состояние организма известно как  лейкопения.

Таким образом, снизив иммунитет, отделив здоровые клетки от раковых с помощью интерферона и специальных онколитических вирусов, можно решить заявленные проблемы онколитической виротерапии.

Решение.

1. Защита здоровых клеток интерферонами.

Интерфероны I-го типа альфа и бета имеют одинаковые биологические свойства. Интерфероны альфа и бетта индуцируют транскрипцию генов, продукты которых подавляют экспрессию вирусов внутри клетки.(3) Таким образом, если ввести в организм интерфероны I-го типа, то здоровые клетки будут защищены. Так как источники интерферона альфа - лейкоциты, а при применяемом лечении необходимое состояние организма - лейкопения, то не имеет смысла стимулировать выработку интерферона, а имеет место вводить искусственно синтезированный интерферон.

2. Использование вирусов, или векторов, легко разрушаемых продуктами интерферонов внутри клетки.

Интерфероны стимулируют выработку АТФ в 2'-5'-олигомеры, которые активируют эндорибонуклеазы, которые расщепляют РНК, в том числе вирусную. [3, c. 195] Таким образом, наиболее эффективно интерфероны будут защищать здоровые клетки от РНК содержащих вирусов, особенно от +РНК содержащих, так как  во время разрушения  мРНК  будут разрушатся +РНК вирусов на этапе транскрипции. Используя такие вирусы в качестве онколитических, здоровые клетки без труда разрушат их, а  онкологические клетки, не имеющие у себя рецепторов и механизмов влияния интерферона будут разрушены. 

К +РНК вирусам относятся семейство Пикарновирусы, роды: Риновирусы, Энтеровирусы (Вирус полиомиелита, Гепатит А), семейство  Флавирусы [2, c 39]. Все эти вирусы имеют в своем составе +РНК и выходят из клетки путем лизиса.

В качестве онколлитических вирусов можно использовать +РНК вирусосодержащие, вместо генома векторного РНК с генами белков, стимулирующих апоптоз клетки. Например: р53, каспаза 2L, белки субсемейств Bax и BH3.

Белок р53 влияет как на внешний, так и на митохондриальный пути индукции апоптоза. [8, c. 29]

Повышенная экспрессия каспазы 2L может вызывать индукцию программируемой клеточной смерти.[4, c. 189]

Белки субсемейств Bax и BH3, промотирующие апоптоз за счет высвобождения из митохондрий цитохрома С. [5, c. 515]

Поэтому, если вместо генов вируса в его рнк разместить некоторое количество генов белков, участвующих в инициации апоптоза, c сайтами разрезания для вирусных протеаз, можно получить вектор запуска самоуничтожения клетки.

3. Снижение иммунного ответа можно добиться уменьшением количества лейкоцитов, такой эффект возможен при лейкопении.  

В повседневной практике содержание лейкоцитов менее 4,0 × 10⁹/л можно расценивать как лейкопению. В основе агранулоцитоза лежит клинико‑гематологический синдром, характеризующийся полным, или почти полным исчезновением гранулоцитов из периферической крови. За агранулоцитоз следует принимать состояние, характеризующееся снижением числа лейкоцитов до 1 × 10⁹/л (1000 в 1 мм³). Причиной миелотоксического агранулоцитоза могут быть химиопрепараты (меркаптопурин, метотрексат, циклофосфан, миелобромол, Тио‑Тэф), ионизирующая радиация. [1, c. 336] Таким образом, при использовании химпрепаратов, можно добиться снижения числа лейкоцитов и ослабления иммунитета на период  лечения онковирусами.

Во время лейопении особое значение имеет создание ассептических условий (помещение больных в боксы, или изоляторы с установленными бактерицидными лампами, ультрафиолетовым облучением палат), санация кожи и слизистых оболочек[1, c. 337] - эти условия помогут предотвратить нежелательные воспалительные процессы во время лечения.

Для восстановления числа лейкоцитов необходимо исключение цитостатических препаратов, ионизирующего излучения, медикаментозных гаптенов. Преднизолон, преднизон, триамоинолон, дексаметазон используются как средства десенсибилизирующие, подавляющие образование агрессивных антител и стимулирующие созревание гранулоцитов. С нормализацией числа лейкоцитов, обычно через 10–14 дней, доза гормонов сокращается не менее, чем наполовину. Лечение гормонами прерывистыми курсами продолжается до полного выздоровления и до исчезновения аутоиммунных антител.[1, c. 337] При быстром восстановлении иммунитета основные силы его будут активированы продуктами распада раковых клеток и брошены на борьбу с раковыми клетками.

Научная новизна.

Для повышения эффективности лечения онкологических заболеваний с помощью онколитических вирусов, требуется объединить воздействие на раковые клетки следующих факторов:

1. воздействие химиотерапии, которая приводит к разрушению делящихся клеток, тем самым уничтожая раковые клетки и снижая количество лейкоцитов, что понижает иммунный ответ и способствует беспрепятственному доступу к раковым клеткам онколитических вирусов;
2. воздействие интерферонами 1-го типа (альфа и бета интерфероны), которые влияют на раковые клетки и одновременно защищают здоровые клетки от воздействии онколитических вирусов, тем самым снижая токсичность лечения;
3. использование в качестве онколитических вирусов +РНК содержащие вирусы и векторы на их основе, которые легко разрушаются интерферонным ответом клеток, что так же снижает токсичность лечения онколитическими вирусами;
4.  использование векторов, включающих гены белков, стимулирующих апоптоз клетки (такой фактор снижает токсичность онколитических вирусов и позволяет их эффективнее контролировать).

Результаты.

Рассмотрим пример лечения: при приеме циклофосфана согласно инструкции, наибольшее снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов обычно наблюдается на 7-14 день лечения. Восстановление при лейкопении обычно начинается через 7-10 дней после прекращения лечения препаратом. Поэтому длительность лечения должна составлять 20-24 дней. Сначала принимают циклофосфан 50-100 мг/м² ежедневно в течение 2 недель и интерферон альфа внутривенно в область опухоли: 1-3 день - 3 млн МЕ в сутки, 4-6 день - 6 млн МЕ в сутки, 7-24 день - 9 млн МЕ в сутки.  На 10-й день лечения вводятся онколитические вирусы ежедневно. На 12-й день лечения отменяется циклофосфан, можно назначить преднизолон до конца лечения.

Таким образом, циклофосфан будет уничтожать раковые клетки в первые 10 дней применения, а интерферон альфа будет защищать здоровые путем подавления редупликации ДНК, одновременно влияя на раковые клетки, у которых остались рецепторы для интерферона альфа. На 10-й день лечения циклофосфан значительно снижает количество лейкоцитов и введенные онколитические вирусы, не встречая на своем пути иммунную систему, легко достигнут раковые клетки. Одновременно интерферон в здоровых клетках будет уничтожать проникшие в них вирусы, отмененный циклофосфан и назначенный преднизолон - начнут подготавливать иммунную систему к  выработке иммунного ответа. Под конец лечения восстановленные  лейкоциты, активированные продуктами распада раковых клеток, завершат очистку организма от раковых клеток.  

Выводы: использование вышеописанных методов позволяет воздействовать на раковые клетки одновременно в трех направлениях: химиотерапией, интерфероном и онколитическими вирусами. При этом токсичность этих воздействий на организм компенсируется одно другим.

1. Дроздов А. А., Дроздова М. В. Заболевания крови. Полный справочник-М.: Эксмо, 2008. -608 с.
2. Сергеев В. А. Вирусы и вирусные вакцины-М.: Библионика 2007. -524 с.
3. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология: Учебник. — М.: Медицина, 2000. — 432 с.
4. Аксенова В. И. КАСПАЗА 2: ЧТО МЫ О НЕЙ ЗНАЕМ СЕГОДНЯ?: МОЛЕКУЛЯРНАЯ БИОЛОГИЯ, 2013, том 47, № 2, с. 187–204
5. Мисюрина А.Е., Мисюрин В.А., Барях Е.А., Ковригина А.М., Кравченко С.К. Роль экспрессии генов c-MYC, BCL2 и BCL6 в патогенезе диффузной В-крупноклеточной лимфомы: Клин. онкогематол. 2014; 7(4): 512–521
6. Нетесов С.В., Кочнева Г.В., Романенко М.В. Как вирусы помогут вылечить рак. Наука из первых рук. Октябрь, 2017, № 4 (75) https://scfh.ru/papers/kak-virusy-pomogut-vylechit-rak/
7. Сосновцева А.О., Гриненко Н.Ф., Липатова А.В., Чумаков П.М., Чехонин В.П. ОНКОЛИТИЧЕСКИЕ ВИРУСЫ В ТЕРАПИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ГЛИОМ. Биомедицинская химия, 2016 том 62, вып. 4, с. 376-390.
8. Чумаков П. М. Белок р53 и его универсальные функции в многоклеточном организме: Успехи биологической химии, т. 47, 2007, с. 3–52

Рецензии:

10.05.2018, 16:10 Умарова Зарифа Фахриевна
Рецензия: Так как это обзорная статья материалы и методы не нужны. В целом статья неплохая, но в статье указаны слова пробуждает от сна, начинает боевые действия., факторы опасности Так статья не пишется. Нужен грамотный подход. Статью вернуть на обработку, после чего на повторное рецензирование.

6.06.2018, 18:20 Умарова Зарифа Фахриевна
Рецензия: Автор удовлетоврительно ответил на замечания, публикация возможна.



Комментарии пользователей:

Оставить комментарий