ассистент
Ташкентская Медицинская Академия
преподаватель
Ирискулов Б.У., доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой Нормальной и патологической физиологии ТМА
УДК 634.956.2:634.958
Актуальность. Вирусы гриппа A (IAV) - широко распространенные патогены, которые вызывают ежегодные сезонные и нерегулярные эпидемии, непредсказуемые пандемии с тяжелыми патогенными последствиями и высокими уровнями летальности. Шесть пандемий IAV с тремя подтипами HA (H1, H2 и H3) были задокументированы в прошлом веке, включая самую смертоносную пандемию H1N1 1918 года, унесшую около 50 миллионов людей по всему миру [10]. IAV также заражают диких и домашних животных, диких водоплавающих птиц в качестве естественного резервуара. Считается, что данная пандемия, поражающая людей и млекопитающих и произошли от вирусов диких птиц. Также известно, что все птицы и многие IAV животных предпочитают сиаловые кислоты (Sias) связанные с галактозами с помощью α2,3-связи (Siaα2,3Gal), тогда как адаптированные к человеку IAV предпочитают связь α2,6 (Siaα2,6Gal) [4]. Однако применение этих правил, полученных на основе исследований гриппа и эпидемиологии на сегодняшний день не смогли объяснить многие необычные эпидемии, высокий уровень смертности в 1918 г, такие как пандемия H1N1 и другие пандемии гриппа. Этот пробел в знаниях в понимании крупных пандемий, такие как пандемия H1N1 1918 г., а также нынешняя пандемия COVID-19 затрудняет разработку стратегий контроля и предотвращения будущих эпидемий и пандемий гриппа.
Цель исследования: обсудить двойной мутационный механизм эволюции вируса гриппа у людей, в результате которой в двух подтипах человека H1, человекоподобный H1 D225 подтип и птицеподобный подтип H1 225G.
Было доказано [2], что подтип H1 D225 вызывал невысокие показатели смертности, в то время как подтип H1 225G вызывал высокую летальность в небольшой подгруппе населения, инфицированного вирусом H1N1 1918 г. В то время как оба подтипа вызывали сезонные эпидемии H1N1, но с гораздо более низкими масштабами эпидемии.
В частности, в научных кругах сформировалось предположение, что хорошо адаптированный человекоподобный подтип H1 D225 произошел от птичьего вируса, который адаптировался к человеку благодаря распознаванию 2,6-Sias в верхних дыхательных путях у населения в целом, что, следовательно, привело к высокой трансмиссивности и, следовательно, за более распространенный характер как сезонных эпидемий, так и пандемий с легким течением болезни [7]. С другой стороны, птицеподобный подтип 225G происходит от человеческого подтипа D225, который инфицировал небольшую подгруппу человеческой популяции с более высокой концентрацией 2,3-Sia в нижних дыхательных путях, что привело к тяжелым случаям с высокой летальностью из-за инфекций нижних дыхательных путей. Действительно, квазивиды с D225 и подтипы 225G генов гемагглютинина (НА) идентифицированы в архивных экземплярах 1918 г.
Выяснение двойственных подтипов объясняет как широко распространенные, но легкие эпидемические случаи, возникающие в крупных населенных пунктах, которое вызывает генный полиморфизм 2,6-Sias и тяжелые случаи, которые происходят в меньшинстве той же человеческой популяции с полиморфными 2,3-Sias.
Эти появляющиеся птичьи вирусы обычно вызывают спорадические эпидемии с высоким уровнем смертности, но с ограниченной возможностью передачи от человека к человеку, в тов ремя как небольшая субпопуляция 2,3-Sias в нижних дыхательных путях представляют более низкий риск заражения. Поскольку коронавирусы (CoV) также распознают Sias в качестве рецепторов хозяина, то эти новые знания о вирусах гриппа могут помочь в понимании эпидемий и пандемий, вызванных CoV, при выборе полиморфных рецепторов Sia, таких как продолжающаяся пандемия COVID-19 [5].
Эта гипотеза основана на двунаправленной согласованной эволюция человека с активизацией экспрессии 2,6-Sia в верхних дыхательных путях, и как показано сигналами Sia в разных клетках и части тела организма человека по сравнению с человекообразными обезьянами (шимпанзе, бонобо, горилла и орангутанг) [12]. Учитывая тот факт, что человекообразные обезьяны ближайшие родственники людей, имеющие 97–99% ДНК и тот факт, что шимпанзе от природы более резистентный к подтипу H1N1 человека 1918 г., распознающий 2,6-Sias, то высказывается предположение, что доминирующий 2,6-Sias в верхних дыхательных путях человеческой популяции могут быть результатом совместной эволюции в гонке вооружений нашего древнего предка гоминидов против смертоносных птичьих IAV или других 2,3-Sia-связывающих патогенов [3, 6].
С другой стороны, появление H1 D225 подтипа у людей также может быть противодействием смертоносным птичьим вирусам, которые переключились от «птичьих» к «человеческим» свойствам связывания Sia при отборе 2,6-Sias у людей в верхних дыхательных путях, что приводило к широкой распространенности легких случаев как сезонных эпидемий, так и пандемий. Филогенетический анализ пандемических вирусов H1 1918 г. показал более широкие вариации их последовательностей НА по сравнению с их ближайшими птичьими родственниками.
Это указывает на то, что сложные мутационные механизмы были вовлечены в эволюцию и необходимую адаптацию для местного штамма птичьего гриппа. Этот процесс мог включать сложные взаимодействия генов, объясняющий, почему только три HA подтипа (H1, H2 и H3) из 18 подтипов HA успешно адаптировались к людям и стали эндемией для человека. Этот сценарий также объясняет, почему появляются многие подтипы HA у людей вызывают тяжелые эпидемии с высокой летальностью в основном в небольшой группе людей, которые экспрессируют 2,3- Sias в нижних дыхательных путях [9].
Подтипы птичьего H5N1 и H7N9 являются такими примерами с ограниченной передаваемостью от человека к человеку и поэтому они представляют низкий риск угрозы пандемии. Наконец, поскольку некоторые виды животных, такие как домашние свиньи и хорьки, также экспрессируют 2,6-Sias в их верхних дыхательных путях, было бы неудивительно обнаружить вирусы H1 1918 у этих животных, что свидетельствует о том, что пандемия H1N1 2009 г могла возникнуть у людей без необходимости посредника в роли животного [1].
Недавно, в июле 2021г учеными Xi Jiang, Ming Tan, Ming Xia [11] была впервые сформулирована гипотеза генного полиморфизма 2,3-Sias у человека, которая гасила, что только ∼30% человеческих субъектов выявили сигналы связывания ELISA в их образцах слюны с рекомбинантными HA птичьего гриппа H7N9, которые связывают 2,3-, но не 2,6-сцепленные Sias. Дальнейшие исследования вышеупомянутых ученых показали, что в образцах слюны здоровых людей имеется ~ 24% связывания белков слюны с НА H7 антигенами.
Профили связывания H7 слюны коррелировали с синтезом 2,6-Sias в большинстве популяций. Это наблюдение приводит к гипотезе двойных причин пандемий гриппа с человекоподобным подтипом H1, инфицирующим большую часть человеческой популяции с доминирующим 2,6-Sias в их верхних дыхательных путях, ответственных за высокую трансмиссивность и широко распространенный характер 2,3-Sias в нижних дыхательных путях, который были ответственны за тяжелые случаи и высокую летальность темпы пандемии 1918 г [9].
Сценарий двойных причин эпидемий гриппа и пандемий также объясняет необычную закономерность, которую наблюдали во время пандемии H1N1 в 1918 году.
Например, три волны эпидемии H1N1 произошли в 1918 года , причем одна из них с гораздо более серьезным падением волны 1918 года по сравнению с весенней волной 1918 года, которая могла быть из-за низкого начала подтипа 225G в весенней волне, потому что вирусы с полиморфизмом 225G могли иметь низкую выживаемость в межсезонье, но эта выживаемость резко взрастала во время пандемии. Но, с другой стороны, высокая смертность молодых людей во время пандемии 1918 года могла произойти из-за отсутствия ранее существовавших антител против D225 H1 и подтипов 225G из-за доминирующих пандемий H3N2 и эпидемий в детстве, приводящих к W-образной возрастной смертности в сравнении с другими возрастными группами, хотя повышенный уровень смертности молодых солдат в Первой мировой войне также мог внести свой вклад в W-образную форму возрастных смертей. Более того, причина уровня смертности, по которой у пожилых людей, перенесших данный вирус была относительно ниже, чем у людей той же возрастной группы, но не заболевших вирусом H1N1 связана с их заражением данным вирусом в молодом возрасте, в результате чего они могли получить иммунитет против вирусов подтипа H1N1. Данный факт подтверждается обнаружением защитных антител с секреторским статусом доноров пробы слюны и взаимных корреляций, которые наблюдались междусекреторными и несекреторными донорами [8].
Типы секреторов доноров слюны контролируются геном FUT2, кодирующим фукозотрансферазу, ответственную за синтез фукозы, содержащей олигосахариды в АВО, Льюисе и секреторе (H) семейства антигенов крови (HBGA), в которых фукозотрансфераза FUT2 катализирует добавление фукозы с 1,2-связью к галактозе.
Таким образом, отсутствие связывания слюны H7 HA антигена у большинства доноров является результатом предпочтения антигена НА H7 по сравнению с 2,3-Sias. Синтез 2,3-Sias блокируется в большинстве популяции человека из-за вмешательства со стороны 1,2-связанной фукозы, что приводит к отсутствию вирусов подтипа H1N1 1918 года у пожилых людей, которые пережили пандемию 1918 г.
Мутантные вирусы подтипа H1 D225G также были выявлены в клинических образцах вируса H1N1 2009 г. Такие варианты H1 225G чаще образуются в нижних дыхательных путях, чем в верхних дыхательных путях и могут приводить в тяжелых случаях к смерти. Мутант 225G HAs связывает более широкий спектр 2,3-связанных секреторных последовательностей типа, которые экспрессируется на мерцательных эпителиальных клетках бронхов и на эпителии легкого. Доказательство того мутантные вирусы D225G, возникшие de novo in vivo, имеют более высокую контагиозность, то при исследовании случая человека с ослабленным иммунитетом путем сравнения вариантов 225G, которые появились в образцах, собранных на разных стадиях клинического заболевания и на моделях хорьков [27] после заражения смешанным инокулятом D225 / 225G или после клонирования изолятов 225G. Эти данные подтверждают идею о том, что подтип пандемии H1N1 2009 является потомком подтипа D225 пандемии 1918 г. с недавно появившимся подтипом H1 225G, возникшим de novo.
Таким образом, хотя подтип D225 хорошо адаптирован к человеку и вызывает инфекции верхних дыхательных путей с легким течением заболевания среди населения, в целом экспрессирующие 2,6-Sias подтипы 225G в основном вызывают тяжелые инфекции нижних дыхательных путей и пневмонию в субпопуляции с доминирующими 2,3-Sias в нижних дыхательных путях и в основном обуславливают высокий уровень смертности. Этот принцип может применяться ко всем пандемиям, вызванным H1N1, произошедших в прошлом веке и подобные циклы сезонных эпидемий и случайных пандемий, будут продолжаться.
На основе нового понимания эволюции вируса гриппа под контролем полиморфизма 2,3-связанного Sias у людей, высказывается предположение, что тот же принцип может также применяться к эпидемиям, вызванным CoV, и пандемий, потому что CoV также распознают рецепторы Sia. CoV также заражает диких и домашних животных в том числе диких летучих мышей как естественный резервуар и известные варианты CoV человека и многих млекопитающих произошли от летучих мышей. Также известно, что некоторые CoV животных предпочитают связывание Sias, с галактозой посредством α2,3-связи (Siaα2,3Gal), однако, по крайней мере, один адаптированный к человеку подтип CoV - HCoV-OC43 предпочитает связь α2,6 (Siaα2,6Gal). По сравнению с семью штаммам CoV, появившиеся у людей в прошлом веке высказывается предположение о конвергентных эволюционных связях между CoV и вирусами гриппа при выборе рецепторов Sia в качестве общей ниши, с отдельными под-линиями, возникающими параллельно между двумя вирусными видами и вызывая сезонные эпидемии и пандемии подтипов.
Например, четыре штамма вируса гепатита C человека, HCoV-NL63, HCoV-229E (α-коронавирусы) и HCoV-OC43 и HCoV-HKU1 (β-коронавирусы), которые являются эндемичными, т.е. хорошо переносятся людьми, и составляют до 30% легких инфекций дыхательных путей, распознают модифицированные сиаловые кислоты 9-O-AC (9-OAC-Sias) с 2,6-связями. Эта ситуация аналогична вирусам сезонного гриппа С (ICV), которые также распознают 9-O-AC-Sias с 2,6-связями и вызывают только легкие инфекции, связанные с простудой. Кроме того, коронавирусы ближневосточного респираторного синдрома (БВРС-КоВ), которые возникли на Аравийском полуострове в 2012 г., вызвали повторяющиеся спорадические вспышки у людей с уровнем смертности 35%, резервуаром инфекции которых являлся верблюд и до 2017 г. с ограниченной передачей от человека к человеку. Эта ситуация очень похожа на зоонозные птичьи IAV H7N9, которые были переданы человека через домашних птиц и вызвали спорадические вспышки в течение пяти сезонов в Китае с 2012 по 2017 гг. Интересно, что и MERS, и H7N9 распознают немодифицированные сиаловые кислоты (Neu5Ac-Sias) с 2,3-гликановыми связями животного происхождения. Это может объяснить их ограниченную передачу от человека к человеку и единичные случаи с тяжелым заболеванием и высоким уровнем смертности среди людей, что опять-таки может быть связано с распознаванием менее распространенных 2,3-связанных Sias в нижних дыхательных путях, которые встречаются всего у 20% людей. Точно так же возникший SARS-CoV в 2002 году и был ответственен за эпидемию, которая распространилась на пять континентов с летальностью ∼10% также может быть объяснена одним и тем же механизмом межвидовой передачи, произошедшей в MERS CoV.
С другой стороны, продолжающая пандемия COVID-19, вызванная SARS-CoV-2, очень серьезна и похожа на пандемию H1N1 1918 года, и следовательно может иметь аналогичный принцип зоонозного источника и межвидового пути передачи, как в свое время это произошло во время пандемии гриппа H1N1 1918 года, которая имела широкое распространение высокую летальность. Ограниченные доказательства, подтверждающие это гипотезу включают открытие, то, что SARS-CoV-2 распознает немодифицированный Sias с его тесным генетическим родством с SARS и MERS-CoV, которые также распознают немодифицированные Sias (для MERS-CoV.
Выводы: Таким образом, эти три CoV могут иметь одного общего предка и сходные пути эволюции серийных мутаций и адаптаций, которые произошли с сезонными и пандемическими вирусами гриппа. Так, два новых подтипа CoV; один обладающий свойством связывания 2,6-Sia с высокой проницаемостью и отвечающий за бессимптомные и легкие случаи генеральной совокупности, и другой подтип со связыванием 2,3-Sia, который в основном циркулирует в небольшой несекреторной субпопуляции с доминирующими 2,3-Sias в нижних дыхательных путях, но они ответственны за тяжелые случаи и высокий уровень летальности пандемии COVID-19.
Рецензии:
9.09.2021, 7:17 Розыходжаева Гульнора Ахмедовна
Рецензия: Работа посвящена актуальной проблеме. В ней содержит интересный обзор литературы, освещающий двойной мутационный механизм эволюции вируса гриппа у людей, в результате которой в двух подтипах человека H1, человекоподобный H1 D225 подтип и птицеподобный подтип H1 225G. Работа может быть опубликована после исправления единичных стилистических и орфографических ошибок.