Публикация научных статей.
Вход на сайт
E-mail:
Пароль:
Запомнить
Регистрация/
Забыли пароль?
Научные направления
Поделиться:
Статья опубликована в №97 (сентября) 2021
Разделы: Медицина
Размещена 08.09.2021.
Просмотров - 112

Внутривидовой полиморфизм сиаловой кислоты у человека как возможная причина распространения коронавирусной инфекции, вызванной COVID-19

Abilov Pulat Melisovich

ассистент

Ташкентская Медицинская Академия

преподаватель

Ирискулов Б.У., доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой Нормальной и патологической физиологии ТМА


Аннотация:
Продолжающаяся пандемия COVID-19 привела к более чем 159 миллионам подтвержденных случаев заболевания и более чем 3,3 миллионам смертельным исходам во всем мире, но остается загадкой, почему у большинства инфицированных людей (∼98%) не было симптомов или они были имели легкое заболевание. Та же загадка относится и к смертельной пандемии гриппа H1N1 1918 года, которая озадачила ХХ век. Предполагается, что на эти вариации влияют полиморфизм рецепторов сиаловой кислоты в общей популяции. Поскольку коронавирусы (CoV) также распознают сиалические кислотные рецепторы и вызывают тяжелые эпидемии и пандемии острого респираторного синдрома, аналогичные принципы гриппа, эволюция вируса и пандемия также могут относиться к CoV. Возможный общий принцип коэволюции патоген / хозяин гриппа и CoVs обсуждается при выборе сиаловых кислот хозяина и вируса.


Abstract:
The ongoing COVID-19 pandemic has led to more than 159 million confirmed cases with over 3.3 million deaths worldwide, but it remains mystery why most infected individuals (∼98%) were asymptomatic or only experienced mild illness. The same mystery applies to the deadly 1918 H1N1 influenza pandemic, which has puzzled the field for a century. Here we discuss dual potential properties of the 1918 H1N1 pandemic viruses that led to the high fatality rate in the small portion of severe cases, while about 98% infected persons in the United States were self-limited with mild symptoms, or even asymptomatic. These variations now have been postulated to be impacted by polymorphisms of the sialic acid receptors in the general population. Since coronaviruses (CoVs) also recognize sialic acid receptors and cause severe acute respiratory syndrome epidemics and pandemics, similar principles of influenza virus evolution and pandemicity may also apply to CoVs. A potential common principle of patho


Ключевые слова:
грипп и коронавирус; пандемия H1N1; рецептор сиаловой кислоты; полиморфизм; совместная эволюция

Keywords:
Influenza and coronavirus; 1918 H1N1 pandemic; sialic acid receptor; polymorphism; co-evolution


УДК 634.956.2:634.958

Актуальность. Вирусы гриппа A (IAV) - широко распространенные патогены, которые вызывают ежегодные сезонные и нерегулярные эпидемии, непредсказуемые пандемии с тяжелыми патогенными последствиями и высокими уровнями летальности. Шесть пандемий IAV с тремя подтипами HA (H1, H2 и H3) были задокументированы в прошлом веке, включая самую смертоносную пандемию H1N1 1918 года, унесшую около 50 миллионов людей по всему миру [10]. IAV также заражают диких и домашних животных, диких водоплавающих птиц в качестве естественного резервуара. Считается, что данная пандемия, поражающая людей и млекопитающих и произошли от вирусов диких птиц. Также известно, что все птицы и многие IAV животных предпочитают сиаловые кислоты (Sias) связанные с галактозами с помощью α2,3-связи (Siaα2,3Gal), тогда как адаптированные к человеку IAV предпочитают связь α2,6 (Siaα2,6Gal) [4]. Однако применение этих правил, полученных на основе исследований гриппа и эпидемиологии на сегодняшний день не смогли объяснить многие необычные эпидемии, высокий уровень смертности в 1918 г, такие как пандемия H1N1 и другие пандемии гриппа. Этот пробел в знаниях в понимании крупных пандемий, такие как пандемия H1N1 1918 г., а также нынешняя пандемия COVID-19 затрудняет разработку стратегий контроля и предотвращения будущих эпидемий и пандемий гриппа.

Цель исследования: обсудить двойной мутационный механизм эволюции вируса гриппа у людей, в результате которой в двух подтипах человека H1, человекоподобный H1 D225 подтип и птицеподобный подтип H1 225G.

 Было доказано [2], что подтип H1 D225 вызывал невысокие показатели смертности, в то время как подтип H1 225G вызывал высокую летальность в небольшой подгруппе населения, инфицированного вирусом H1N1 1918 г. В то время как оба подтипа вызывали сезонные эпидемии H1N1, но с гораздо более низкими масштабами эпидемии.

В частности, в научных кругах сформировалось предположение, что хорошо адаптированный человекоподобный подтип H1 D225 произошел от птичьего вируса, который адаптировался к человеку благодаря распознаванию 2,6-Sias в верхних дыхательных путях у населения в целом, что, следовательно, привело к высокой трансмиссивности и, следовательно, за более распространенный  характер как сезонных эпидемий, так и пандемий с легким течением болезни [7]. С другой стороны, птицеподобный подтип 225G происходит от человеческого подтипа D225, который инфицировал небольшую подгруппу человеческой популяции с более высокой концентрацией 2,3-Sia в нижних дыхательных путях, что привело к тяжелым случаям с высокой летальностью из-за инфекций нижних дыхательных путей. Действительно, квазивиды с D225 и подтипы 225G генов гемагглютинина (НА) идентифицированы в архивных экземплярах 1918 г.

Выяснение двойственных подтипов объясняет как широко распространенные, но легкие эпидемические случаи, возникающие в крупных населенных пунктах, которое вызывает генный полиморфизм 2,6-Sias и тяжелые случаи, которые происходят в меньшинстве той же человеческой популяции с полиморфными 2,3-Sias.

Эти появляющиеся птичьи вирусы обычно вызывают спорадические эпидемии с высоким уровнем смертности, но с ограниченной возможностью передачи от человека к человеку, в тов ремя как небольшая субпопуляция 2,3-Sias в нижних дыхательных путях представляют более низкий риск заражения. Поскольку коронавирусы (CoV) также распознают Sias в качестве рецепторов хозяина, то эти новые знания о вирусах гриппа могут помочь в понимании эпидемий и пандемий, вызванных CoV, при выборе полиморфных рецепторов Sia, таких как продолжающаяся пандемия COVID-19 [5].

Эта гипотеза основана на двунаправленной согласованной эволюция человека с активизацией экспрессии 2,6-Sia в верхних дыхательных путях, и как показано сигналами Sia в разных клетках и части тела организма человека по сравнению с человекообразными обезьянами (шимпанзе, бонобо, горилла и орангутанг) [12]. Учитывая тот факт, что человекообразные обезьяны ближайшие родственники людей, имеющие 97–99% ДНК и тот факт, что шимпанзе от природы более резистентный к подтипу H1N1 человека 1918 г., распознающий 2,6-Sias, то высказывается предположение, что доминирующий 2,6-Sias в верхних дыхательных путях человеческой популяции могут быть результатом совместной эволюции в гонке вооружений нашего древнего предка гоминидов против смертоносных птичьих IAV или других 2,3-Sia-связывающих патогенов [3, 6].

С другой стороны, появление H1 D225 подтипа у людей также может быть противодействием смертоносным птичьим вирусам, которые переключились от «птичьих» к «человеческим» свойствам связывания Sia при отборе 2,6-Sias у людей в верхних дыхательных путях, что приводило к широкой распространенности легких случаев как сезонных эпидемий, так и пандемий. Филогенетический анализ пандемических вирусов H1 1918 г. показал более широкие вариации их последовательностей НА по сравнению с их ближайшими птичьими родственниками.

Это указывает на то, что сложные мутационные механизмы были вовлечены в эволюцию и необходимую адаптацию для местного штамма птичьего гриппа. Этот процесс мог включать сложные взаимодействия генов, объясняющий, почему только три HA подтипа (H1, H2 и H3) из 18 подтипов HA успешно адаптировались к людям и стали эндемией для человека. Этот сценарий также объясняет, почему появляются многие подтипы HA у людей вызывают тяжелые эпидемии с высокой летальностью в основном в небольшой группе людей, которые экспрессируют 2,3-  Sias в нижних дыхательных путях [9].

Подтипы птичьего H5N1 и H7N9 являются такими примерами  с ограниченной передаваемостью от человека к человеку и поэтому они представляют низкий риск угрозы пандемии. Наконец, поскольку некоторые виды животных, такие как домашние свиньи и хорьки, также экспрессируют 2,6-Sias в их верхних дыхательных путях, было бы неудивительно обнаружить вирусы H1 1918 у этих животных, что свидетельствует о том, что пандемия H1N1 2009 г могла возникнуть у людей без необходимости посредника в роли животного [1].

Недавно, в июле 2021г учеными Xi Jiang, Ming Tan, Ming Xia [11] была впервые сформулирована гипотеза генного полиморфизма 2,3-Sias у человека, которая гасила, что только ∼30% человеческих субъектов выявили сигналы связывания ELISA в их образцах слюны с рекомбинантными HA птичьего гриппа H7N9, которые связывают 2,3-, но не 2,6-сцепленные Sias. Дальнейшие исследования вышеупомянутых ученых показали, что в образцах слюны здоровых людей имеется ~ 24% связывания белков слюны с НА H7 антигенами.

Профили связывания H7 слюны коррелировали с синтезом 2,6-Sias в большинстве  популяций. Это наблюдение приводит к гипотезе двойных причин пандемий гриппа с человекоподобным подтипом H1, инфицирующим большую часть человеческой популяции с доминирующим 2,6-Sias в их верхних дыхательных путях, ответственных за высокую трансмиссивность и широко распространенный характер 2,3-Sias в нижних дыхательных путях, который были ответственны за тяжелые случаи и высокую летальность темпы пандемии 1918 г [9].

Сценарий двойных причин эпидемий гриппа и пандемий также объясняет необычную закономерность, которую наблюдали во время пандемии H1N1 в 1918 году.

Например, три волны эпидемии H1N1 произошли в 1918 года , причем одна из них с гораздо более серьезным падением волны 1918 года по сравнению с весенней волной 1918 года, которая могла быть из-за низкого начала подтипа 225G в весенней волне, потому что вирусы с полиморфизмом 225G могли иметь низкую выживаемость в межсезонье, но эта выживаемость резко взрастала во время пандемии. Но, с другой стороны, высокая смертность молодых людей во время пандемии 1918 года могла произойти из-за отсутствия ранее существовавших антител против D225 H1 и подтипов 225G из-за доминирующих пандемий H3N2 и эпидемий в детстве, приводящих к W-образной возрастной смертности в сравнении с другими возрастными группами, хотя повышенный уровень смертности молодых солдат в Первой мировой войне также мог внести свой вклад в W-образную форму возрастных смертей. Более того, причина уровня смертности, по которой у пожилых людей, перенесших данный вирус была относительно ниже, чем у людей той же возрастной группы, но не заболевших вирусом H1N1 связана с их заражением данным вирусом в молодом возрасте, в результате чего они могли получить иммунитет против вирусов подтипа H1N1. Данный факт подтверждается обнаружением защитных антител с секреторским статусом доноров пробы слюны и взаимных корреляций, которые наблюдались междусекреторными и несекреторными донорами [8].

Типы секреторов доноров слюны контролируются геном FUT2, кодирующим фукозотрансферазу, ответственную за синтез фукозы, содержащей олигосахариды в АВО, Льюисе и секреторе (H) семейства антигенов крови (HBGA), в которых фукозотрансфераза FUT2 катализирует добавление фукозы с 1,2-связью к галактозе.

 Таким образом, отсутствие связывания слюны H7 HA антигена у большинства доноров является результатом предпочтения антигена НА H7 по сравнению с 2,3-Sias. Синтез 2,3-Sias блокируется в большинстве популяции человека из-за вмешательства со стороны 1,2-связанной фукозы, что приводит к отсутствию  вирусов подтипа H1N1 1918 года у пожилых людей, которые пережили пандемию 1918 г.

Мутантные вирусы подтипа H1 D225G также были выявлены в клинических образцах вируса H1N1 2009 г. Такие варианты H1 225G  чаще образуются в нижних дыхательных путях, чем в верхних дыхательных путях  и могут приводить  в тяжелых случаях к смерти. Мутант 225G HAs связывает более широкий спектр 2,3-связанных секреторных последовательностей типа, которые экспрессируется на мерцательных эпителиальных клетках бронхов и на эпителии легкого. Доказательство того мутантные вирусы D225G, возникшие de novo in vivo, имеют более высокую контагиозность, то при исследовании случая человека с ослабленным иммунитетом путем сравнения вариантов 225G, которые появились в образцах, собранных на разных стадиях клинического заболевания и на моделях хорьков [27] после заражения смешанным инокулятом D225 / 225G или после клонирования изолятов 225G. Эти данные подтверждают идею о том, что подтип пандемии H1N1 2009 является потомком подтипа D225 пандемии 1918 г. с недавно появившимся подтипом H1 225G, возникшим de novo.

 Таким образом, хотя подтип D225 хорошо адаптирован к человеку и вызывает инфекции верхних дыхательных путей с легким течением заболевания среди населения, в целом экспрессирующие 2,6-Sias подтипы 225G в основном вызывают тяжелые инфекции нижних дыхательных путей и пневмонию в субпопуляции с доминирующими 2,3-Sias в нижних дыхательных путях и в основном обуславливают высокий уровень смертности. Этот принцип может применяться ко всем пандемиям, вызванным H1N1, произошедших в прошлом веке и подобные циклы сезонных эпидемий и случайных пандемий, будут продолжаться.

На основе нового понимания эволюции вируса гриппа под контролем полиморфизма 2,3-связанного Sias у людей, высказывается предположение, что тот же принцип может также применяться к эпидемиям, вызванным CoV, и пандемий, потому что CoV также распознают рецепторы Sia. CoV также заражает диких и домашних животных в том числе диких летучих мышей как естественный резервуар и известные варианты CoV человека и многих млекопитающих произошли от летучих мышей. Также известно, что некоторые CoV животных предпочитают связывание Sias, с галактозой посредством  α2,3-связи (Siaα2,3Gal), однако, по крайней мере, один адаптированный к человеку подтип CoV - HCoV-OC43 предпочитает связь α2,6 (Siaα2,6Gal). По сравнению с семью штаммам CoV, появившиеся у людей в прошлом веке высказывается предположение о конвергентных эволюционных связях между CoV и вирусами гриппа при выборе рецепторов Sia в качестве общей ниши, с отдельными под-линиями, возникающими параллельно между двумя вирусными видами и вызывая сезонные эпидемии и пандемии подтипов.

Например, четыре штамма вируса гепатита C человека, HCoV-NL63, HCoV-229E (α-коронавирусы) и HCoV-OC43 и HCoV-HKU1 (β-коронавирусы), которые являются эндемичными, т.е. хорошо переносятся людьми, и составляют до 30% легких инфекций дыхательных путей, распознают модифицированные сиаловые кислоты 9-O-AC (9-OAC-Sias) с 2,6-связями. Эта ситуация аналогична вирусам сезонного гриппа С (ICV), которые также распознают 9-O-AC-Sias с 2,6-связями и вызывают только легкие инфекции, связанные с простудой. Кроме того, коронавирусы ближневосточного респираторного синдрома (БВРС-КоВ), которые возникли на Аравийском полуострове в 2012 г., вызвали повторяющиеся спорадические вспышки у людей с уровнем смертности 35%, резервуаром инфекции которых являлся верблюд и до 2017 г. с ограниченной передачей от человека к человеку. Эта ситуация очень похожа на зоонозные птичьи IAV H7N9, которые были переданы человека через домашних птиц и вызвали спорадические вспышки в течение пяти сезонов в Китае с 2012 по 2017 гг. Интересно, что и MERS, и H7N9 распознают немодифицированные сиаловые кислоты (Neu5Ac-Sias) с 2,3-гликановыми связями  животного происхождения. Это может объяснить их ограниченную передачу от человека к человеку и единичные случаи с тяжелым заболеванием и высоким уровнем смертности среди людей, что опять-таки может быть связано с распознаванием менее распространенных 2,3-связанных Sias в нижних дыхательных путях, которые встречаются всего у 20% людей. Точно так же возникший SARS-CoV в 2002 году и был ответственен за эпидемию, которая распространилась на пять континентов с летальностью ∼10% также может быть объяснена одним и тем же механизмом межвидовой передачи, произошедшей в MERS CoV.

С другой стороны, продолжающая пандемия COVID-19, вызванная SARS-CoV-2, очень серьезна и похожа на пандемию H1N1 1918 года, и следовательно может иметь аналогичный принцип зоонозного источника и межвидового пути передачи, как в свое время это произошло во время пандемии гриппа H1N1 1918 года, которая имела широкое распространение  высокую летальность. Ограниченные доказательства, подтверждающие это гипотезу включают открытие, то, что SARS-CoV-2 распознает немодифицированный Sias с его тесным генетическим родством с SARS и MERS-CoV, которые также распознают немодифицированные Sias (для MERS-CoV.

Выводы: Таким образом,  эти три CoV могут иметь одного общего предка и сходные пути эволюции серийных мутаций и адаптаций, которые произошли с сезонными и пандемическими вирусами гриппа. Так, два новых подтипа CoV; один обладающий свойством связывания 2,6-Sia с высокой проницаемостью и отвечающий за бессимптомные и легкие случаи генеральной совокупности, и другой подтип со связыванием 2,3-Sia, который в основном циркулирует в небольшой несекреторной субпопуляции с доминирующими 2,3-Sias в нижних дыхательных путях, но они ответственны за тяжелые случаи и высокий уровень летальности пандемии COVID-19.

Библиографический список:

1. Awasthi M., Gulati S., Sarkar P., et al. The sialosidebinding pocket of SARS-CoV-2 spike glycoprotein structurally resembles MERS-CoV. Viruses. 2020;12 (9):909. Doi:10.3390/v12090909.
2. Baker A.N., Richards S-J., Guy C.S., et al. The SARSCOV-2 spike protein binds sialic acids and enables rapid detection in a lateral flow point of care diagnostic device. ACS Cent Sci. 2020;6(11):2046–2052.
3. Benvenuto D., Giovanetti M., Ciccozzi A., et al. The 2019-new coronavirus epidemic: evidence for virus evolution. J Med Virol. 2020;92(4):455–459.
4. Chan K.S., Lee N., Joynt G.M., et al. Clinical and virological course of infection with haemagglutinin D222G mutant strain of 2009 pandemic influenza A (H1N1) virus. J Clin Virol. 2011;50(4):320–324.
5. Huang P., Farkas T., Zhong W., et al. Norovirus and histo-blood group antigens: demonstration of a wide spectrum of strain specificities and classification of two major binding groups among multiple binding patterns. J Virol. 2005;79(11):6714–6722.
6. Hulswit J.G., Lang Y., Bakkers J.G., et al. Human coronaviruses OC43 and HKU1 bind to 9-O-acetylated sialic acids via a conserved receptor-binding site in spike protein domain A. Proc Natl Acad Sci USA. 2019;116(7):2681–2690.
7. Marionneau S, Cailleau-Thomas A, Rocher J, et al. ABH and Lewis histo-blood group antigens, a model for the meaning of oligosaccharide diversity in the face of a changing world. Biochimie. 2001;83(7):565–573.
8. Petrosillo N, Viceconte G, Ergonul O, et al. COVID19, SARS and MERS: are they closely related? Clin Microbiol Infect. 2020;26(6):729–734.
9. Sun X., Belser J.A., Pappas C., et al. Risk assessment of fifth-wave H7N9 influenza A viruses in mammalian models. J Virol. 2018;93(1):e01740-18. Doi:10.1128/ JVI.01740-18
10. Taubenberger J.K., Morens D.M. Influenza viruses: breaking all the rules. mBio. 2013;4(4):e00365-13. Doi:10.1128/mBio.00365-13.
11. Xi Jiang, Ming Tan, Ming Xia, Pengwei Huang & Michael A. Kennedy (2021) Intra-species sialic acid polymorphism in humans: a common niche for influenza and coronavirus pandemics?, Emerging Microbes & Infections, 10:1, 1191-1199, DOI: 10.1080/22221751.2021.1935329
12. Zhang A., Stacey H.D., Mullarkey C.E., et al. Original antigenic sin: how first exposure shapes lifelong antiinfluenza virus immune responses. J Immunol. 2019;202(2):335–340.




Рецензии:

9.09.2021, 7:17 Розыходжаева Гульнора Ахмедовна
Рецензия: Работа посвящена актуальной проблеме. В ней содержит интересный обзор литературы, освещающий двойной мутационный механизм эволюции вируса гриппа у людей, в результате которой в двух подтипах человека H1, человекоподобный H1 D225 подтип и птицеподобный подтип H1 225G. Работа может быть опубликована после исправления единичных стилистических и орфографических ошибок.

09.09.2021 16:16 Ответ на рецензию автора Abilov Pulat Melisovich:
Спасибо за рецензию!



Комментарии пользователей:

Оставить комментарий


 
 

Вверх