Разделы: Биология, Ветеринария, Сельское хозяйство
Размещена 21.08.2023. Последняя правка: 23.08.2023.
Просмотров - 278

ВЫЯВЛЕНИЕ ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ, НАСЛЕДУЕМЫЙ ПО АУТОСОМНО-РЕЦЕССИВНОМУ ТИПУ, В РЕАЛИЗАЦИИ МЕХАНИЗМОВ ПАТОГЕНЕЗА СЕПСИСА

Лаптев Сергей Владимирович

кандидат биологических наук, доцент

Московская государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии им. К.И.Скрябина

доцент кафедры эпизоотологии и организации ветеринарного дела

Марзанова Саида Нурбиевна, кандидат биологических наук, доцент; Пименов Николай Васильевич, доктор биологических наук, профессор

УДК 636.082:619:616.9

Введение

Мировая тенденция развития молочного животноводства направлена на увеличение генетических мутаций, приводящих к формированию летальных и полулетальных аллелей у крупного рогатого скота. Наблюдалась тенденция к увеличению таких аномалий, как потеря эмбрионов или гибель плода, мертворождение, пороки развития или иммуносупрессия у телят, дефицит адгезии лейкоцитов и дефицит уридинмонофосфатсинтазы, цитруллинемия, брахиспин, сложные пороки развития позвоночника, гаплотип с дефицитом холестерина и несколько гаплотипов голштинской породы. Все эти мутации являются рецессивными и проявляются как фенотипические нарушения только при наличии обоих аллелей, поэтому на практике проблема распознается только тогда, когда частота гена высока и аллель уже укоренился в популяции [4].

Септические патологии являются острой проблемой в ветеринарии, приносят существенный ущерб продуктивному животноводству, являются опасными заболеваниями, приводящими к гибели или выбраковке животных [31, 32, 34–37, 41, 43]. Распространенность септических осложнений определяется масштабом таких патологий в продуктивном скотоводстве, как падеж молодняка различной этиологии, эндометриты, ортопедические травмирования, маститы, стрептококкозы, различные инфекционные и другие заболевания у коров.

Актуальность

Актуальность данного вопроса связана с обширными исследованиями септических процессов в медицинской практике, а также с исследованиями, показавшими важность генетического прогнозирования возможных септических осложнений путём определения изменений в ДНК-маркерах [15, 19, 26]. В литературе они обозначаются STR (short tandem repeats) или SSR (short sequence repeats) [23]. Создание панелей на основе полиморфизмов единичных нуклеотидов SNP (single nucleotide polymorphism) для идентификации происхождения животных [6, 11, 13, 14, 25] позволило автоматизировать процесс генотипирования и облегчить интерпретацию результатов, что расширило возможности прямого сопоставления данных между лабораториями.

Цели, задачи, материалы и методы

Исследования на крупном рогатом скоте [12, 10] показали, что для достижения одинаковой информативности требуется 3–6 SNP на 1 STR. Связь между определенным SNP и клиническим исходом определяется путем прямого сравнения индивидуального генотипа и клинических характеристик заболевания. При поиске генетических вариантов, предрасполагающих к сепсису, часто использовали исследования ассоциации случай-контроль, сравнивая частоту маркерных аллелей в группах больных и здоровых контролей и подвергая разницу статистическому анализу [3]. Выявлено более 2400 SNP, статистически значимо ассоциированных с заболеваниями человека с факторами высокого риска [5]. Наличие различий в экспрессии генов (митохондрии, иммунный ответ, воспаление) у больных сепсисом и здоровых лиц было продемонстрировано более 10 лет назад [7].

Создание больших баз данных используется в таких проектах, как «Геном человека» (www.genome.gov), «Энциклопедия элементов ДНК» (проект по выявлению всех функциональных элементов в геноме человека www.encodeproject.org), «1000Genomes» (www. 1000genomes.org), Международный проект по картированию Happ (http://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/), Национальная программа повышения качества медицинских и хирургических услуг (http://site.acsnsqip.org) и очень важный проект для исследователей сепсиса по воспалению и реакции хозяина на травму (www.gluegrant.org). Ожидается, что количество биомаркеров заболеваний будет увеличиваться благодаря эффективному математическому анализу молекулярных баз данных заболеваний, фармакогенетических маркеров и новых методов визуальной динамической оценки функций организма (www.gluegrant.org).

Молекулярное фенотипирование пациентов с сепсисом обладает хорошим потенциалом для улучшения результатов клинических исследований по сепсису в отношении двух критериев: отбор пациентов и достоверность оценки ожидаемых показателей смертности [1, 2]. 

Возможность количественной оценки молекулярного профиля ответа хозяина на инфекцию была подтверждена проспективно [9]. Более тяжелое течение инфекции связано с гиперэкспрессией нейтрофильных протеаз, адаптивным иммунным истощением и в целом выраженной иммунной дисрегуляцией. Экспрессия генов показывает возрастные характеристики.

Подходы, позволяющие на практике бороться с геномными заболеваниями, появились совсем недавно и в настоящее время быстро развиваются. Сам метод называется редактированием генома и его появление связано с развитием технологии CRISPR-Cas [7]. Геномная медицина основана на таком подходе: сначала мы вставляем целевую брешь в конкретный участок гена, модификация которого привела к нежелательным последствиям, а затем залечиваем брешь за счет процесса репарации одновременного редактирования репарируемой последовательности [42]. Сделаны первые попытки частичного редактирования человеческого эмбриона [16, 17].

Научная новизна

В практической медицине весьма популярной системой оценки тяжести и прогноза состояния больного сепсисом будет шкала, учитывающая помимо вариабельности физиологических параметров организма больного хотя бы одну особенность индивидуального генотипа. Усилия в медицине направлены на проверку клинической значимости вариантов одного и того же гена (генетический полиморфизм) или генного комплекса и их связи с модуляцией прогрессирования заболевания и характером ответа на лечение [5]. 

Одним из достижений в этом направлении является разработка диагностических тестов, направленных на решение острой необходимости оптимизации таргетной терапии у пациентов с сепсисом [18]. Важность изучения этой проблемы для животноводства заключается в том, что будет частично решена проблема как раннего прогноза, так и генетической профилактики септических патологий для использования в практической ветеринарии.

Данные, полученные в результате реализации проекта, лягут в основу разработки рекомендаций, которые обеспечат высокую достоверность прогноза и генетической профилактики септических патологий в ветеринарии. Существует обширный перечень заболеваний и патологических процессов у животных, при которых происходит поражение врожденных барьеров организма, в норме препятствующих проникновению бактерий и их компонентов. Присутствие бактерий или их компонентов (септицемия/эндотоксемия) в системе кровообращения запускает иммунологический ответ, который в итоге приводит к экспрессии генов, опосредующих трансляцию и высвобождение белков острой фазы и цитокинов. Эти процессы приводят к критической сердечно-сосудистой дисфункции, активации комплемента, органной недостаточности и смерти [31, 32, 34–36, 43].

Ранняя диагностика и генетическая профилактика сепсиса имеют решающее значение для успешной терапии [42]. Кроме того, уже реализуется идея редактирования генов для лечения серьезных заболеваний человека. Например, с 2017 года FDA одобрило две генные терапии, предназначенные для исправления или замены вредных мутаций, непосредственно вызывающих заболевание. Смежной областью исследований является терапия CAR-T-клетками, при которой человеческие Т-клетки создаются в лаборатории для лучшей борьбы с определенными типами рака; затем клетки вливаются обратно в организм [8]. Генная терапия использовалась для восстановления деформированных эритроцитов у людей с серповидноклеточной анемией. Из-за этой патологии эритроциты теряют способность поглощать и транспортировать кислород. После лечения пациенты перестали испытывать сильную боль и другие симптомы, характерные для этого заболевания. Результаты исследований свидетельствуют о надежном излечении генетических нарушений [38].

Все виды животных отягощены наследственными заболеваниями. Тысячи заболеваний уже выявлены. Наследственные заболевания вызываются мутациями в ДНК. Многие нарушения связаны с мутациями в рецессивных генах, которые приводят к проявлению морфологического признака только при наличии гомозиготных аллелей этого гена. Мировая тенденция в молочном животноводстве ведет к увеличению генетических мутаций, приводящих к формированию летальных и полулетальных аллелей у крупного рогатого скота. Аномалии, которые имеют тенденцию к увеличению, включают потерю или гибель плода, мертворождение, пороки развития или иммуносупрессию у телят, дефицит адгезии лейкоцитов и дефицит уридинмонофосфатсинтазы, цитруллинемию, брахиспин, сложные пороки развития позвоночника, один гаплотип с дефицитом холестерина и несколько гаплотипов голштинской породы. Все эти мутации являются рецессивными и проявляются как фенотипические нарушения только при наличии обоих аллелей. Следовательно, проблема распознается только тогда, когда частота гена высока и аллель уже укоренилась в популяции [4].

Селекция животных путем близкородственных скрещиваний привела к накоплению таких мутаций при разведении высокопродуктивных животных. В племенной работе с животными применяют два метода скрещивания: аутбридинг (неродственное скрещивание) и инбридинг – скрещивание (родственное) внутри одной породы с целью сохранения существенных породных признаков [27, 39]. Основными особенностями использования инбридинга являются его направленность и степень узости в закреплении достигнутых положительных результатов селекционно-племенной работы в наследственности [33]. Неправильная селекционная работа может привести к возникновению гомозиготных аллелей мутировавшего гена. Кроме того, широкое применение искусственного оплодотворения создает дополнительную возможность мутаций в транспорте и хранении спермы. У крупного рогатого скота 30 хромосом, включая X- и Y-хромосомы, отвечающие за половые различия. Хромосома состоит из молекул ДНК, выделенных из клеток тканей, волос, крови или спермы мужских клеток в ходе генетического наблюдения. При сравнении ДНК контрольной группы животных и их предков-родителей исследователи находят различия. Это позволяет вывести особь с лучшими качествами.

Программы генетического надзора предусматривают обязательное генетическое исследование животных на наличие наследственных болезней в соответствии со статьей 19 Федерального закона «О племенном животноводстве» и регламентируются государственными программами: «Генетическая экспертиза племенной продукции (материала) в Российской Федерации», утв. МСХ и продовольствия РФ, 1998 г. и «Национальная система генетической экспертизы и оценки генетического статуса пород и типов крупного рогатого скота, свиней, овец», утв. МСХ РФ, 2010 г., а также приказом «Виды организаций, осуществляющих деятельность в области племенного животноводства», утв. МСХ РФ, 2011 г.

В то же время имеются значительные пробелы в организации регулярного наблюдения за генетическими дефектами племенных животных с внедрением необходимых рекомендаций и инструкций в племенную работу. Ветеринарная геномика занимается определением дефектов генов при наследственных и других заболеваниях, изучением экспрессии мутировавших генов и разработкой новых методов диагностики, лечения и профилактики. В рамках работ по ветеринарной геномике были разработаны методы диагностики многочисленных наследственных болезней и заложены основы превентивной геномно-ориентированной ветеринарии.

В данном исследовании при рассмотрении тетрады PIRO особое внимание мы уделили аспекту Р (предрасположенности), а именно генетической предрасположенности к сепсису. С этой целью делались попытки совместить деятельностный подход с философским конструктивизмом, рассматривая функционирование организма, опосредованное генетической программой (сформировавшейся в результате отбора) и, в свою очередь, воспалительную реакцию организма на тот или иной фактор (патоген), прогнозируя, а в перспективе программируя, соответствующий исход данного взаимодействия. Этот подход органично сочетает в себе два из четырех упомянутых выше аспектов. А именно Р (предрасположенность) и I (инфекция), Р (предрасположенность) и R (реакция), Р (предрасположенность) и О (дисфункция органов). Расшифровка этих взаимодействий расширит и углубит наше понимание проблемы генетической предрасположенности к сепсису. Это, в свою очередь, дает возможность разводить животных, направленных на формирование высокопродуктивного и здорового стада.

Изучение генетической предрасположенности к сепсису у телят, полученных из популяции высокопродуктивного крупного рогатого скота (производители и коровы), включает анализ: 

- полиморфизма TLR-2, TLR-4, TLR-6, TLR-9; 

- полиморфизм генов цитокинов; 

- полиморфизм генов иммунного ответа и резистентности (CD14, FCGRIIA, HSP70, CRP, MIF); 

- полиморфизм сосудистых регуляторных генов и врождённой тромбофилии.

Заключение, результаты, выводы

Суть проекта заключается в проведении комплекса мероприятий, направленных на изучение взаимосвязи генетической архитектуры эндофенотипов сепсисной восприимчивости и доминирующей микробиоты с состоянием иммунной системы крупного рогатого скота при выборе пути возможного развития сепсиса, патогенеза септических осложнений и разработку метода раннего прогноза и генетической профилактики развития сепсиса. 

Задачи, решаемые при скрещивании дойных коров: 

- генетическая - разработка комплекса мероприятий по повышению резистентности крупного рогатого скота к сепсису; 

- экономическая – увеличение прибыли компании за счет повышения сохранности молодняка; 

- научная – разработка аналитических методов для выявления аллелей генов, ответственных за предрасположенность к сепсису у крупного рогатого скота.

Молекулярный механизм генных мутаций включает потерю, добавление или замену нуклеотидов. В результате изменяется процесс экспрессии мутировавшего гена, что приводит к изменению биохимических и физиологических функций организма [43]. Некоторые генные мутации приводят к гибели животных на разных стадиях внутриутробного развития или вскоре после рождения. Существует стандартизированная на международном уровне система обозначения наиболее распространенных мутаций:

BL – носитель мутации BLAD; TL – свободен от мутации BLAD.

CV – носитель мутации CVM; ТV – свободен от мутации CVM.

DP – носитель мутации DUMPS; ТD – свободен от мутации DUMPS.

ВD – носитель мутации укорочения верхней челюсти; ТВ – свободен от мутации ВD.

DF – носитель мутации карликовости; ТD – свободен от мутации DF.

НL – носитель мутации безволосости; ТН – свободен от мутации НL.

IS – носитель гена частичного ороговения кожи; ТI – свободен от мутации IS.

MF – носитель гена синдактилии (однокопытность); ТF – свободен от гена синдактилии.

RC – красно-пестрая гомозигота; В/R – гетерозигота по гену красной масти; TR – свободен от гена красной масти в гетерозиготном состоянии.

Наиболее распространенными являются: CVM (Complex Spinal Malformation) - смертность на эмбриональной стадии. Комплекс аномалий позвоночника, сложный тератологический синдром голштинских телят, заключающийся в абортах, преждевременных родах, мертворождении или гибели телят в первые дни жизни. Носители этой мутации обычны в популяциях голштинской и черно-пестрой пород. 

BLAD (лейкоцитарный дефицит адгезии, врожденный иммунодефицит), мутация в гене ITGB2, вызывает резкое снижение устойчивости телят к бактериальным инфекциям и приводит к гибели теленка на первом году жизни. Носители мутаций часто встречаются у телят голштинской и черно-пестрой породы крупного рогатого скота. 

DUMPS (дефицит уридинмонофосфатсинтетазы) — наследственное, фатальное, аутосомно-рецессивное заболевание голштинской популяции, приводящее к ранней эмбриональной гибели на стадии имплантации эмбриона в матку. 

BY (Brachispin) - смертность на эмбриональной стадии. 

FXID (дефицит фактора XI крови) - хронические заболевания системы кровообращения. Недостаток фактора XI в крови приводит к спонтанным кровотечениям и нарушению свертываемости крови. Животные, пораженные этим заболеванием, склонны к пневмонии, маститам и метритам. 

BC (цитруллинемия) – падеж наступает в первый год жизни теленка. У телят, гомозиготных по летальному аллелю, угнетение ЦНС, атаксия, слепота проявляются в течение 6 дней, они бьются головой, затем начинаются судороги, повышается температура, гибель наступает после проявления тетании (при высокой температуре гиперпноэ) и комы.

Причиной наследственной аномалии CVM является аутосомно-рецессивная мутация гена SLC35A3, которая способствует возникновению ряда аномалий. Следовательно, все гены плейотропного действия являются летальными и нежизнеспособными гомозиготными по генотипу SLC35A3 [21, 28]. Доля быков-скрытых носителей CVM в племенных хозяйствах России составляет 3,7%. Проникновение генетического груза в Россию происходило в основном из Голландии и США, в меньшей степени из Германии и Канады [29, 44]. Широкое использование скрытых носителей CVM в Российской Федерации привело к появлению большого процента носителей среди племенных животных. При случайной выборке 23 дочерей этих быков было выявлено, что 7 из них (30,4%) являются латентными носителями ЦВМ [29].

 Причиной нарушения органогенеза, а также возникновения деформаций групп скелетных, нервных и висцеральных органов, возникающих у телят, пораженных CVM, является мутация в гене семейства homebox. 

Дефицит адгезии лейкоцитов BLAD. Три семейства адгезивных белков (иммуноглобулины, интегрины и селектины), которые представляют собой гетеродимеры, состоящие каждый из α-субъединиц (CD11a, CD11b и CD11c) или общей β-субъединицы (CD18), обеспечивают взаимодействие клеток друг с другом и с внеклеточным матриксом на молекулярном уровне. Семейство интегринов, в свою очередь, включает факторы LFA-1, Mac-1 и p150.95, известные в международной классификации как CD11/CD18 [22]. 

Дефицит гликопротеина Mac-1 (CD11b/CD18) связан с синдромом гранулоцитопатии у черно-пестрого крупного рогатого скота, сходным с нарушениями адгезии у человека, что послужило основанием для названия этого явления синдромом BLAD. Это является практической моделью особенностей клинических проявлений болезни, фенотипических, генетических и других показателей при изучении синдрома адгезии лейкоцитов у человека и животных и служит хорошей основой для разработки диагностических подходов [24, 40].

Синдром BLAD проявляется резким снижением интегрина b2 на поверхности лейкоцитов, что сопровождается резким снижением функциональной активности фагоцитоза, эндотелиальной адгезии, неспособностью лейкоцитов покинуть кровеносный сосуд и хемотаксисом. Мутации гена CD18 «молчащие». Одна в положении 775 цитозин заменен на тимин, что приводит к замене лейцина на изолейцин в положении 259 аминокислотной последовательности. Вторая мутация связана с заменой нуклеотида аденин с гуанином соединяется в 383 положении ДНК, что в свою очередь вызывает замену аспарагиновой кислоты глицином в положении 128 [20] теряют защитную фагоцитарную функцию. В результате возникает состояние иммунодефицита, при котором животное умирает от инфекции.

Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда №22-26-00091, https://rscf.ru/project/22-26-00091/

1. Abraham E. New definitions for sepsis and septic shock: continuing evolution but with much still to be done // JAMA. - 2016. - Vol. 315. - P. 757-759.
2. Bermejo-Martin J. F., Tamayo E., Andaluz-Ojeda D. et al. Characterising Systemic Immune Dysfunction Syndrome (SIDS) to fill in the gaps of SEPSIS-2 and SEPSIS-3 definitions // Chest 2017(Accepted).
3. Bidwell J, Keen L, Gallagher G, Kimberly R, Huizinga T, McDermott MF, Oksenberg J, McNicholl J, Pociot F, Hardt C, D'Alfonso S: Cytokine gene polymorphism in human disease: on-line databases. Genes Immun 1999, 1: 3-19. 10.1038/sj.gene.6363645.
4. Briano-Rodriguez (2021) Diagnóstico molecular de Neospora caninum en fetos abortados espontáneamente en bovinos de Uruguay. (2021). Veterinaria (Montevideo) Volumen 57 Nº 216 https://doi.org/10.29155/vet.57.216.3
5. Chan I. S., Ginsburg G. S. Personalized medicine: progress and promise // Ann. Rev. Genomics Hum. Genet. - 2011. - Vol. 12. - P. 217-244.
6. Clarke S.M., Henry H.M., Dodds K.G., Jowett T.W.D., Manley T.R., Anderson R.M., McEwan J.C. A high throughput single nucleotide polymorphism multiplex assay for parentage assignment in New Zealand sheep. PLoS ONE, 2014, 9(4): e93392 (doi: 10.1371/journal.pone.0093392).
7. Cong L., Ran F. A., Cox D. et al. Multiplex genome engineering using CRISPR/Cas systems // Science. - 2013.-Vol. 339. - P. 819-823.
8. FDA NEWS RELEASE FDA approval brings first gene therapy to the United States, 2017.
9. Ferrer R., Martin-Loeches I., Phillips G. et al. Empiric antibiotic treatment reduces mortality in severe sepsis and septic shock from the first hour: Results from a guideline-based performance improvement program // Crit. Care Med. -2014. - Vol. 42. - P. 1749-1755.].
10. Fisher P.J., Malthus B., Walker M.C., Corbett G., Spelman R.J. The number of single nucleotide polymorphisms and on-farm data required for whole-herd parentage testing in dairy cattle herds. J. Dairy Sci., 2009, 92: 369-374 (doi: 10.3168/jds.2008-1086)
11. Hayes B.J. Technical note: Efficient parentage assignment and pedigree reconstruction with dense single nucleotide polymorphism data. J. Dairy Sci., 2011, 94: 2114-2117 (doi: 10.3168/jds.2010-3896).
12. Heaton M.P., H a r h a y G.P., Bennett G.L., Stone R.T., Grosse W.M., Casas E., Keele J.W., Smith T.P.L., Chitko-McKown C.G., Laegreid W.W. Selection and use of SNP markers for animal identification and paternity analysis in U.S. beef cattle. Mammalian Genome, 2002, 13: 272-281 (doi: 10.1007/s00335-001-2146-3).
13. Heaton M.P., Leymaster K.A., Kalbfleisch T.S., Kijas J.W., Clarke S.M., McEwan J., Maddox J.F., Basnayake V., Petrik D.T., Simpson B., Smith T.P.L., C h i t k o -M c K o w n C.G., the International Sheep Genomics Consortium. SNPs for parentage testing and traceability in globally diverse breeds of sheep. PLoS ONE, 2014, 9(4): e94851 (doi: 10.1371/journal.pone.0094851
14. Kijas J.W., Townley D., Dalrymple B.P., Heaton M.P., Maddox J.F., McGrath A., Wilson P., Ingersoll R.G., McCulloch R., McWilliam S., Tang D., McEwan J., Cockett N., O ddy V.H., Nicholas F.W., Raadsma H. A genome wide survey of SNP variation reveals the genetic structure of sheep breeds. PLoS ONE, 2009, 4: e4668 (doi: 10.1371/journal.pone.0004668).
15. Kiseleva T.Yu., Podoba B.E., Zabludovskii E.E., Terletskii V.P., Vo-r o b ' e v N.I., Kantanen Yu. Sel’skokhozyaistvennaya biologiya [Agricultural Biology], 2010, 6: 20-25.
16. Li R., Fang L., Tan Sh. Type I CRISPR-Cas targets endogenous genes and regulates virulence to evade mammalian host immunity // Cell. Research. - 2016. - Vol. 26. - P. 1273-1287.
17. Liang P., Xu Y., Zhang X. et al. CRISPR/Cas9-mediated gene editing in human tripronuclear zygotes // Protein Cell. - 2015. - Vol. 6, № 5.- P. 363-372.
18. Maslove D. M., Wong H. R. Gene expression profiling in sepsis: timing, tissue, and translational considerations // Trends Mol. Med. - 2014. - Vol. 20. -P. 204-213.
19. Novgorodova I.P., Volkova V.V., Gladyr' E.A., Selionova M.I., Rastova-rov E.I., Fisinin V.I., Zinovieva N.A. Dostizheniya nauki i tekhniki APK, 2011, 10: 66-67.
20. Pfeiffer, I. Frequency of the canine leukocyte adhesion deficiency (ВLAD) mutation among Irish red setters in Germany / I. Pfeiffer, B. Brennig, J. Anim // Breed. Genet. – 2005 – Vol. 122 – P. 140-142
21. Schutz, E. Implication of complex vertebral malformation and bovine leukocyte adhesion deficiency DNA-based Testing on disease frequency in the Holstein population / E. Schutz, M. Scharfenstein, B. Brenig // J. Dairy Sci. – 2008 – Vol.91. – P. 4854-4859
22. Tammen, I. Weiterentwicklung des DNA-Tests auf BLAD (Bovine Leukozyten Adhasions defizienz) fur den Einsatz in Rinderzucht und klinischer Diagnostik / I. Tammen // Hannover, 1994 – 128 s
23. Tautz D., Renz M. Simple sequences are ubiquitous repetitive components of eukaryotic genomes. Nucl. Acids Res., 1984, 12: 4127-4138 (doi: 10.1093/nar/12.10.4127
24. Vătăşescu-Balcan, R.A. Evidence of single point mutation inducing BLAD disease in Romanian Holstein-derived cattle breed / R.A. Vătăşescu-Balcan, M.A. Manea, S.E. Georgescu, A. Dinischiotu, C.D. Tesio, M. Costache // Biotechnology in Animal Husbandry. – 2007 – Vol. 23 – No 5-6. – P. 375-381
25. Werner F.A., Durstewitz G., Habermann F.A., Thaller G., Kramer W., Kollers S., Buitkamp J., GeorgesM., Brem G., Mosner J., Fries R. Detection, and characterization of SNPs useful for identity control and parentage testing in major European dairy breeds. Anim. Genet., 2004, 35: 44-49 (doi: 10.1046/j.1365-2052.2003. 01071.x).
26. Zinovieva N.A., Kharzinova V.R., Logvinova T.I., Gladyr' E.A., Sizareva E.I., Chinarov Yu.I. Sel’skokhozyaistvennaya biologiya [Agricultural Biology], 2011, 6: 47-53.
27. Баранова Н. С., Баранов А. В., Подречнева И. Ю. Использование инбридинга при разведении заводских семейств костромской породы. Аграрная наука Евро-Северо-Востока. 2016;(6):51-55.
28. Вишневец, А.В. ДНК-диагностика наследственных заболеваний быков-производителей РУП «Витебское племпредприятие» по гену СVМ / А.В. Вишневец, Р.В. Бекиш, Ж.В. Вишневец, В. К. Смунева // Ученые записки учреждения образования «Витебская ордена «Знак почета»: ГАВетМ. – 2013 – Т. 49 – Вып. 2 – Ч. 2 – С. 13–17.
29. Жигачев, А.И. О накоплении груза мутаций в породах крупного рогатого скота при интенсивных технологиях воспроизводства и улучшениях по целевым признакам / А. И. Жигачев, Л. К. Эрнст, А. С. Богачев // Сельскохозяйственная биология. – 2008 – No 6 – С. 25–32.
30. Иванюк, В. П. Некоторые аспекты эпизоотологии, патогенеза и лечения парвовирусного энтерита собак / В. П. Иванюк, С. В. Лаптев, Г. Н. Бобкова // Ветеринария, зоотехния и биотехнология. – 2023. – № 5. – С. 51–59. – DOI 10.36871/vet.zoo.bio.202305007. – EDN RCWDVV.
31. К вопросу о роли доминирующей микробиоты в выборе пути развития патогенеза септических заболеваний / С. В. Лаптев, Н. В. Пименов, К. Ю. Пермякова, С. Н. Марзанова // Сборник научных трудов двенадцатой международной межвузовской конференции по клинической ветеринарии в формате Partners : материалы конференции, Москва, 17–18 ноября 2022 года. – Москва: Сельскохозяйственные технологии, 2022. – С. 454–463. – EDN ERPNUQ.
32. Катионные белки нейтрофильных гранулоцитов в прогностике гнойно-септических послеродовых осложнений у коров / Н. В. Пименов, К. Ю. Пермякова, С. Н. Марзанова [и др.] // Вестник Алтайского государственного аграрного университета. – 2023. – № 1(219). – С. 81–87. – DOI 10.53083/1996–4277-2023-219-1-81-87. – EDN ZTDBAD.
33. Контэ, А. Ф. Влияние уровня инбридинга быковпроизводителей на показатели типа телосложения их дочерей / А. Ф. Контэ, И. С. Недашковский, А. Н. Ермилов, А. А. Сермягин // Молочное и мясное скотоводство. – 2022. – № 4. – С. 19–25. – DOI 10.33943/MMS.2022.26.83.003.
34. Критерии в прогностике генерализации бактериозов у собак с воспалением матки / Н. В. Пименов, С. В. Лаптев, К. Ю. Пермякова [и др.] // Международный вестник ветеринарии. – 2022. – № 3. – С. 11–21. – DOI 10.52419/issn2072-2419.2022.3.11. – EDN NVTBSM.
35. Лаптев, С. В. Клеточные и гуморальные механизмы защиты при коронавирусной инфекции / С. В. Лаптев, Н. И. Мезенцева // Справочник заведующего КДЛ. – 2021. – № 5. – С. 34–43. – EDN PTCMFV.
36. Лаптев, С. В. Прогноз септических патологий в ветеринарной пропедевтике на модели панлейкопении кошек / С. В. Лаптев, Н. В. Пименов, Х. С. Горбатова // Ветеринария, зоотехния и биотехнология. – 2022. – № 11. – С. 52–58. – DOI 10.36871/vet.zoo.bio.202211007. – EDN IBOFHC.
37. Лаптев, С. В. Системный анализ отечественной и зарубежной литературы, отражающей особенности патогенеза при лептоспирозе собак / С. В. Лаптев, С. Ю. Пигина, М. В. Селина // Ветеринария, зоотехния и биотехнология. – 2022. – № 12–1. – С. 56–64. – DOI 10.36871/vet.zoo.bio.202212108. – EDN IPWZRV.
38. Лопатина Т. В. Лечение серповидно-клеточной анемии комбинацией методов генной терапии и РНК-интерференции. / Клеточная трансплантология и тканевая инженерия № 2(4), 2006. С. 11–12.
39. Любимов, А. И. Сравнительный анализ различных методов оценки инбридинга / А. И. Любимов, В. М. Юдин // Ветеринария, зоотехния и биотехнология. – 2014. – № 1. – С. 42–45.
40. Марзанов, Н.С. Скрининг гена дефицита лейкоцитарной адгезии у черно-пестрого голштинизированного скота / Н. С. Марзанов, И. С. Турбина, Г. В. Ескин [и др.] // Сельскохозяйственная биология. – 2003. – Т. 38, № 6.
41. Модель PIRO как комплексная оценка септических осложнений в ветеринарной пропедевтике / Н. В. Пименов, С. В. Лаптев, С. Н. Марзанова, К. Ю. Пермякова // Ветеринария, зоотехния и биотехнология. – 2022. – № 4. – С. 6–15. – DOI 10.36871/vet.zoo.bio.202204001. – EDN ZDLBVS.
42. Руднов В.А., Кулабухов В.В. Сепсис и терагностика. На пути к персонализированной медицине. Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2015;12(6):60-67. https://doi.org/10.21292/2078-5658-2015-12-6-60-67.
43. Эндофенотипы предрасположенности к сепсису / С. В. Лаптев, Н. В. Пименов, С. Н. Марзанова, К. Ю. Пермякова // Генетические ресурсы животноводства и растениеводства: состояние и перспективы в сфере сельского хозяйства : Сборник научных трудов международной научно-практической конференции, Махачкала, 03–04 ноября 2022 года. – Махачкала: Общество с ограниченной ответственностью "Издательство АЛЕФ", 2022. – С. 364–372.
44. Яковлев, А. Определение носителей генетических дефектов среди быков-производителей / А. Яковлев, В. Терлецкий, О. Митрофанова, Н. Дементьева // Молочное и мясное скотоводство. – 2004 – No 7 – С. 31–32

Рецензии:

21.08.2023, 14:45 Ашрапов Улугбек Товфикович
Рецензия: За последние 50 лет благодаря внедрению новых технологий в молочное животноводство показатели продуктивности возросли практически в 2 раза. Широкое распространение искусственного осеменения, геномных технологий отбора высокопродуктивных животных, новых технологий кормления и содержания животных позволила увеличить средний удой молока на 1 корову в год в США с 4404 кг до 9307 кг - https://igene-ferma.com/wp-content/uploads/2021/04/gp_smsz.pdf/. В Российской Федерации за последние 30 лет сформировалась хорошо развитая отрасль животноводства – молочное скотоводство, около 95% поголовья животных являются представителями различных пород крупного рогатого скота молочного направления и более 50% скотоводческих хозяйств по производству молока – племенные - https://apknews.su/article/213/1069/. Автор данной статьи пишет - Задачи, решаемые при скрещивании дойных коров: генетическая - разработка комплекса мероприятий по повышению резистентности крупного рогатого скота к сепсису. Однако, причиной развития сепсиса являются бактерии и грибы. Чаще всего это стрептококки, стафилококки, кишечная палочка. Ведущими симптомами являются значительное повышение или понижение температуры тела, одышка, тахикардия, лейкоцитоз или лейкопения. На внедрение инфекционного агента организм коровы реагирует активацией иммунной системы. Изначально это местная реакция на травму или инфекцию. При нарастании воспалительной реакции в кровь выходят цитокины (медиаторы воспаления), где благодаря балансу между ними и эндогенными антагонистами, создаются условия для подавления микроорганизмов - https://vetacademy.ru/baza-znanij/stati/sepsis/. Для лечения сепсиса необходимо прежде всего удалить или обезвредить септический очаг. С этой целью рассекают или вскрывают раневые карманы и затоки, удаляют омертвевшую ткань, вскрывают флегмону. Все операции проводят с обезболиванием. Полости тщательно промывают антисептическими растворами. Применяют симптоматическое лечение. Вводят внутривенно антибиотики, сульфаниламидные препараты, лекарственные средства, повышающие резистентность организма (кальция хлорид, глюкозу, аскорбиновую кислоту, витаминные препараты) - http://webmvc.com/bolezn/livestock/surgeon/sepsis.php.

21.08.2023, 21:19 Лакота Елена Александровна
Рецензия: Научная статья «Выявление генетической предрасположенности, наследуемой по аутосомно-рецессивному типу, в реализации механизмов патогенеза сепсиса» посвящена очень актуальной теме своевременной диагностики сепсиса и успешному, в таких случаях, оказанию терапевтической помощи животным. Автор подчеркивает, что септические патологии всегда являлись острой проблемой в ветеринарии, которые наносят ущерб животноводству, понижая при этом продуктивность животных. Актуальность исследований, указанная в статье, не вызывает сомнений, поскольку она доказана многочисленными исследованиями в области медицины, животноводстве (исследования на крупном рогатом скоте). Автором был проанализирован большой аспект распространенных мутаций. Так, например, BL – носитель мутации BLAD; CV – носитель мутации CVM; DP- носитель мутации DUMPS и т.д. Безусловно, сепсис, общее инфекционно-токсикологическое состояние животного, которое возникает в результате поступления в кровеносное русло микроорганизмов и продуктов их жизнедеятельности, образовавшихся вследствие гнойных, гнилостных, анаэробных процессов. Сопровождается состояние нарушением нейрогуморальной регуляции, иммуногенеза, функционированием всех систем организма. Заболеванию могут быть подвержены все виды животных и птиц. Поэтому раннее выявление генетической предрасположенности к такому заболеванию будет способствовать не только сохранению жизни животных, но и улучшению их продуктивности. В конце статьи имеется исчерпывающий библиографический список, который автор хорошо проработал. В качестве замечаний, автору следует внимательно просмотреть название статьи, имеются некоторые неточности в его составлении. В заключении можно отметить, что данная статья будет интересна для специалистов, работающих в области зоотехнии и ветеринарии. Считаю, что статья может быть опубликована в журнале "Sci-Article". Рецензент - Лакота Елена Александровна, доктор сельскохозяйственных наук, ведущий научный сотрудник отдела животноводства ФГБНУ "ФАНЦ Юго-Востока", г. Саратов.

29.08.2023, 10:52 Вологирова Жаннета Мамиевна
Рецензия: Рецензия на исследовательскую статью о генетической предрасположенности к сепсису у крупного рогатого скота. Данная исследовательская статья представляет собой комплексное исследование генетической предрасположенности к сепсису у крупного рогатого скота. В статье подробно рассматриваются аспекты генетических факторов, влияющих на чувствительность к развитию септических состояний, а также представлены анализы и результаты исследований в этой области. Авторы статьи начинают с введения в тему и обзора существующих подходов к оценке тяжести сепсиса и прогнозированию его развития. Важным элементом статьи является внимание, уделенное аспекту генетической предрасположенности к данному заболеванию. Авторы считают, что комбинированный подход, включающий анализ генетических факторов и взаимодействия с окружающей средой, может существенно повысить эффективность прогнозирования и профилактики септических состояний у крупного рогатого скота. Далее, статья подробно описывает методику исследования. Анализируется полиморфизм генов, связанных с иммунной системой, реакцией на инфекции и другими важными биологическими функциями. Особое внимание уделяется молекулярным механизмам генных мутаций и их влиянию на биохимические и физиологические функции организма. Статья также подчеркивает значимость генетических аспектов для селекции животных. Приводятся примеры наследственных аномалий, таких как CVM, BLAD, DUMPS и другие, которые существенно влияют на здоровье и выживаемость крупного рогатого скота. Авторы обращают внимание на необходимость генетического надзора и разработки диагностических методов для выявления аллелей генов, связанных с предрасположенностью к сепсису. Заключение статьи подчеркивает цель проекта: изучение взаимосвязи генетических аспектов с состоянием иммунной системы и возможного развития сепсиса. Авторы предлагают, что разработанный метод раннего прогноза и генетической профилактики может способствовать повышению сохранности стада, а также повышению прибыли компании. Итоговая рецензия на данную исследовательскую статью положительно оценивает ее актуальность и значимость в области генетики и ветеринарной медицины. Авторы предоставили подробное описание методологии и результатов, а также выделили ключевые моменты, оказывающие влияние на развитие сепсиса у крупного рогатого скота. Проект представляет собой важный вклад в разработку методов диагностики, прогнозирования и профилактики септических состояний в животноводстве.



Комментарии пользователей:

21.08.2023, 15:53 Лаптев Сергей Владимирович Отзыв: Уважаемый Улугбек Товфикович! Сепсис представляет особую форму ответа организма, возникающую при наличии 2 и более признаков синдрома системного воспалительного ответа «Systemic Inflammatory Response Syndrom» (SIRS) [Vincent, J. L. Sepsis definitions: time for a change / J. L. Vincent, S. M. Opal, J. C. Marshall, K. J. Tracey // Lancet. – 2013. – Vol. 381. – P. 774–775.], бактериемии и/или инфекционного очага. Распространение микроорганизмов при сепсисе может быть кратковременным или вообще отсутствовать. На практике только у части больных с клиническими проявлениями сепсиса удается обнаружить бактерии в крови [Сидоренко С.В., Яковлев С.В. Инфекции в интенсивной терапии. М.: Бионика, 2003. 208 с.]. При этом массив поврежденных тканей может выступать в качестве пускового механизма системной реакции организма. Ключевым моментом является не бактериемия, а полное нарушение защитных реакций организма в ответ на ее наличие [Багин, В. А. Острое почечное повреждение в структуре полиорганной недостаточности при тяжелом сепсисе / В. А. Багин, А. В. Назаров, Т. А.Жданов // Инфекции в хирургии. – 2010. – No 4. – С. 17–19.]. Сепсис является результатом сложного взаимодействия между микроорганизмом-возбудителем и системами иммунитета, воспаления и гемокоагуляции. Развитие и прогрессирование сепсиса и органной дисфункции возникает тогда, когда ответ хозяина на инфекцию является недостаточным. Срыв механизмов защиты приводит к неограниченному гематогенному распространению возбудителя с образованием вторичных очагов инфекции во внутренних органах [Багин, В. А. Острое почечное повреждение в структуре полиорганной недостаточности при тяжелом сепсисе / В. А. Багин, А. В. Назаров, Т. А.Жданов // Инфекции в хирургии. – 2010. – No 4. – С. 17–19.]. В развитии сепсиса иммунная система принимает самое деятельное участие [Гринёв М. В., Громов М. И., Комраков В. Е. Хирургический сепсис. СПб. — М.; 2001.], выступая в качестве генератора и исполнителя как реакций повреждения, так и защитных реакций организма. Иммунная система способна быстро реагировать на внедрение инфекционного агента с помощью toll-рецепторов [Modlin R. L., Brightbill H. D., Godowski P. J. The toll of innate immunity on microbial pathogens.//N. Engl. J. Med. — 1999. — vol. 340.— p. 1834–1835.]. Связывание toll-рецепторов с соответствующими эпитопами микроорганизмов стимулирует внутриклеточные сигналы увеличения транскрипции про- и антивоспалительных цитокинов [Brown MA, Jones WK. NF-kappa B action in sepsis: the innate immune system and the heart.//Front. Biosci. 2004. — vol. 9. — p. 1201–1217.]. Хотя активированные нейтрофилы убивают микроорганизмы, но они также повреждают эндотелий с увеличением проницаемости сосудов, что провоцирует отек тканей. Кроме того, активированные эндотелиальные клетки выделяют оксид азота, который действует как ключевой посредник септического шока. Развитие органо-системных повреждений при сепсисе связано с бесконтрольным распространением провоспалительных цитокинов эндогенного происхождения с последующей активацией макрофагов, нейтрофилов, лимфоцитов и ряда клеток в органах и тканях, с вторичным выделением субстанций, которые вызывают эндотелиальную дисфункцию и тем самым нарушают доставку кислорода к тканям. Таким образом, возникает переход от состояния избыточной активации к состоянию иммунодефицита. Организм становится активным участником аутодеструктивного процесса [Козлов, В. К. Сепсис: этиология, иммнопатогенез, концепция современной иммунотерапии / В. К. Козлов. – К.: АННА-Т, 2007. – 296 с.]. Развитие полиорганной дисфункции при сепсисе может быть вызвано апоптозом иммунных, эпителиальных и эндотелиальных клеток. Апоптоз инициируется провоспалительными цитокинами, активированными В- и Т-лимфоцитами и циркулирующими глюкокортикоидами, уровни которых увеличиваются при сепсисе. Повышение уровня ФНО-α и бактериальных липополисахаридов при сепсисе также может индуцировать апоптоз легких и кишечного эпителия [Crouser E. D., Julian M. W., Weinstein D. M. et al. Endotoxin-induced ileal mucosal injury and nitric oxide dysregulation are temporally dissociated.//Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2000. — vol. 161. — p. 1705–1712.].

Оставить комментарий