Разделы: Медицина
Размещена 28.02.2025.
Просмотров - 130

РОТАВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ КАК ФАКТОР РИСКА РАЗВИТИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА 1 ТИПА

Рахимов Руслан Равшанович

phD

НИИ Вирусологии

старший научный сотрудник

УДК:616-002.5:616.379-008.64

Введение. Введение. Ротавирусная инфекция является одной из наиболее распространённых причин гастроэнтеритов у детей и взрослых [5, 512]. Согласно систематическому обзору с использованием байесовского анализа, за период с 2000 по 2021 год ротавирус оставался ведущей причиной диареи, приводящей к летальному исходу среди детей до пяти лет. В 2021 году норовирус занимал второе место в странах с высоким уровнем дохода, тогда как в странах с низким уровнем дохода эту позицию занимали шигеллы [4, с. 919].

В последние годы возрастает интерес к изучению не только острой фазы ротавирусной инфекции, но и её долгосрочных последствий. Исследования показывают, что ротавирус способен выступать триггером развития аутоиммунных заболеваний, включая сахарный диабет 1 типа и аутоиммунный гепатит. Взаимодействие вируса с иммунной системой способствует молекулярной мимикрии, нарушению барьерной функции кишечника и активации воспалительных каскадов, что может инициировать аутоиммунный процесс.

Диабет – это хроническое заболевание, возникающее в результате недостаточной выработки инсулина поджелудочной железой или неспособности организма эффективно использовать этот гормон. По данным Всемирной организации здравоохранения, в 2014 году число больных диабетом составило 422 миллиона взрослых по сравнению со 108 миллионами в 1980 году. Глобальная распространённость диабета (стандартизированная по возрасту) увеличилась с 4,7% в 1980 году до 8,5% в 2014 году [1, с.4]. В Узбекистане заболеваемость сахарным диабетом 1 типа среди детей за период с 1998 по 2014 год удвоилась (с 1,5 до 3,1 случаев на 100 000 детей в год, P = 0,001), а среди детей младше пяти лет выросла с 6,0% до 13,4% [2, c. 137-138; 3, c. 330-332].

Понимание взаимосвязи между ротавирусной инфекцией и аутоиммунными заболеваниями играет ключевую роль в разработке профилактических и терапевтических стратегий.

Цель исследования. Настоящее исследование направлено на анализ роли ротавирусной инфекции как возможного триггера аутоиммунных заболеваний, в частности сахарного диабета 1 типа, а также выявление причинно-следственных связей между этими патологиями.

Материалы и методы исследования. В работе проведён всесторонний анализ современных научных публикаций, посвящённых влиянию ротавирусной инфекции на развитие аутоиммунных заболеваний, с особым акцентом на сахарный диабет 1 типа. В исследование включены данные из научных баз PubMed, Scopus, Web of Science и Google Scholar. Анализировались рецензируемые статьи за последние 10–15 лет, сосредоточенные на механизмах взаимодействия ротавируса с иммунной системой и его потенциальной роли в запуске аутоиммунных процессов.

Научная новизна: В представленном исследовании впервые проведен комплексный анализ роли ротавирусной инфекции как потенциального триггера развития сахарного диабета 1 типа (СД1) с учетом современных молекулярных, иммунологических и эпидемиологических данных. В отличие от предыдущих работ, сосредоточенных преимущественно на отдельных механизмах патогенеза, настоящее исследование интегрирует несколько ключевых аспектов: молекулярную мимикрию, нарушение кишечного барьера и системную воспалительную реакцию, формируя целостную модель взаимодействия ротавируса с иммунной системой организма. Мы впервые провели оценку влияния определенных аллелей главного комплекса гистосовместимости (HLA-DR3, HLA-DR4) на аутоиммунный процесс после ротавирусной инфекции, рассмотрели влияние изменения кишечного микробиома на иммунный ответ, проанализировали разночтения в когортных исследованиях по вакцинации и предложили концепцию вирус-иммуноиндуцированного аутоиммунного процесса. Наши результаты расширяют понимание патогенеза СД1 и могут быть использованы для разработки новых профилактических стратегий по снижению риска аутоиммунных заболеваний у предрасположенных групп населения.

Результаты исследования и обсуждения. Ротавирусная инфекция может вызывать тяжёлые гастроэнтериты, сопровождающиеся длительным дисбиозом кишечника [5, С. 512]. В ряде случаев это способствует развитию сахарного диабета 1 типа, что подтверждает гипотезу о связи между вирусной инфекцией и аутоиммунным разрушением β-клеток поджелудочной железы [6, с. 1077; 20,  c. 3882]. Первое предположение о возможной связи между ротавирусом и развитием диабета 1 типа было выдвинуто авторами, которые выявили структурное сходство между пептидными последовательностями ротавирусных белков и островковым антигеном-2 (IA-2), являющимся аутоантигеном, ассоциированным с диабетом 1 типа [7, с. 528; 16. 354].

Эпидемиологические исследования показывают, что дети, перенёсшие ротавирусную инфекцию в раннем возрасте, имеют на 20–30% более высокий риск развития сахарного диабета 1 типа по сравнению с детьми, не подвергавшимися инфекции. Молекулярные и иммунологические исследования подтверждают, что ротавирус может выступать одним из факторов, запускающих аутоиммунный процесс, что в конечном итоге приводит к разрушению β-клеток поджелудочной железы [8, c. 52-53; 17, c.890].

Один из ключевых принципов развития аутоиммунного объяснения заключается в молекулярной мимикрии — феномене, при котором антигены патогена имеют структурное сходство с собственными белками организма, что приводит к перекрёстному иммунному ответу. Было показано, что ротавирусный белок VP7 способен достигать структурного сходства с антигенами β-клеток поджелудочной железы. В результате иммунная система, активированная в ответ на инфекцию, может ошибочно атаковать не только сам вирус, но и β-клетки, что приводит к их постепенному разрушению иммунитета и развитию аутоиммунного процесса [9, c. 457; 13, c. 83]

Ротавирусная инфекция вызывает мощную воспалительную реакцию, вызывающую выброс провоспалительных цитокинов, таких как IL-1, IL-6 и TNF-α. Эти медиаторы играют ключевую роль в активации врожденного и адаптивного иммунного ответа, способствуя привлечению и активации Т-лимфоцитов. У людей с генетической предрасположенностью к сахарному диабету 1 типа (СД1) иммунные клетки могут распознавать антигены β-клеток как чужеродные, что запускает их разрушение. Особые выражены эти изменения у носителей аллелей главных комплексов гистосовместимости (HLA), таких как HLA-DR3 и HLA-DR4, которые ассоциированы с повышенным риском развития СД1 [10, c. 233; 14, c. 3065].

Кроме того, ротавирус научился нарушать целостность эпителия кишечника, приводя к повышенной проницаемости кишечного барьера. Это создает условия для проникновения антигенов и вирусов в системный обмен, что может активировать иммунную систему и поддерживать хроническое состояние организма. Такой процесс увеличивает вероятность формирования аутоиммунных заболеваний, включая развитие СД1. Исследования показывают, что у детей, перенесших ротавирусную инфекцию, в крови чаще обнаруживаются аутоантитела к антигенам β-клеток, что свидетельствует о возможном пусковом механизме аутоиммунного нарушения поджелудочной железы [11, c. 1321; 19, c. 2884].

Генетические исследования подтверждают, что влияние ротавирусной инфекции на развитие СД1 обусловлено индивидуальными особенностями иммунной системы. Наличие определенных генетических маркеров, таких как полиморфизмы в генах HLA, CTLA-4 и PTPN22, может определять степень чувствительности к аутоиммунному диабету после вирусной инфекции. Таким образом, сочетание инфекционного триггера и генетической предрасположенности играет решающую роль в патогенезе СД1, подготавливая подход к изучению вирус-иммуноиндуцированных принципов развития аутоиммунных заболеваний [12, c.  1355; 20, c. 3883].

Данные о связи между ротавирусной инфекцией и СД1 открывают важные перспективы для профилактики аутоиммунного диабета. Введение ротавирусной вакцины в ряде стран уже привело к снижению заболеваемости гастроэнтеритами, но также появилось предположение, что вакцинация может снижать риск развития СД1 за счет предотвращения инфекции, способной спровоцировать аутоиммунную реакцию. Хотя окончательных данных о влиянии вакцины на заболеваемость СД1 пока недостаточно, текущие исследования дают основания полагать, что предотвращение ротавирусной инфекции может быть потенциальной стратегией в снижении риска аутоиммунных заболеваний [11, c. 1321; 14, c. 3064 ].

Ротавирусная инфекция является не только важной причиной кишечных расстройств, но и возможным триггером аутоиммунного разрушения β-клеток поджелудочной железы. Комбинация вирусного воздействия, воспалительной реакции и генетической предрасположенности создает сложный патогенетический механизм, который требует дальнейшего изучения.

Вопрос о том, может ли вакцинация против ротавируса оказывать влияние на риск развития СД1, остается предметом научных дискуссий. Одним из первых крупных исследований на эту тему стало популяционное когортное исследование, проведенное Vaarala O. и соавторами, в котором приняли участие более 120 000 финских детей. Используя данные Национального регистра вакцинации, авторы разделили детей, родившихся в 2009–2010 годах, на вакцинированных (получивших хотя бы одну дозу) и невакцинированных против ротавируса. Затем эти данные сопоставили с национальными данными, чтобы определить частоту диагностики СД1 в период с 2009 по 2014 годы. Скорректированный относительный риск развития СД1 среди вакцинированных детей составил 0,91 (95% доверительный интервал: 0,69–1,20), что свидетельствует об отсутствии значимого влияния ротавирусной вакцинации на риск развития диабета 1 типа в первые 4–6 лет жизни [12, c. 135615; 18, c. 281].

В более длительном наблюдательном исследовании, проведенном Hemming-Harlo M. и соавт., были повторно обследованы участники клинического испытания вакцины в Финляндии. Через 11–14 лет после первоначального исследования ученые не выявили значимых различий в частоте СД1 между вакцинированными и получавшими плацебо участниками, что также указывает на отсутствие связи между вакцинацией против ротавируса и диабетом 1 типа [16, c.353; 19. c. 2884 ].

Однако эти данные противоречат двум статьям 2019 года. В Австралии Perrett KP и соавт. провели анализ и обнаружили 15% снижение заболеваемости СД1 среди детей 0–4 лет после введения ротавирусной вакцинации, при этом в старших возрастных группах подобного эффекта не наблюдалось [14, c. 3066; 15, c. 129]. В США Rogers MAM. и со авт. изучили страховые записи и выявили  снижение заболеваемости СД1 на 33% среди полностью вакцинированных детей по сравнению с невакцинированными сверстниками (95% ДИ: 17–46%). В этом исследовании также было отмечено, что пятивалентная вакцина показала более выраженный эффект по сравнению с моновалентной вакциной [12, c. 1357; 17, c. 889].

Более поздние когортные исследования, проведенные в США, не подтвердили защитного эффекта вакцинации против ротавируса. Проанализировали другую базу данных страховых требований авторы не обнаружили значимой разницы в частоте СД1 между вакцинированными и невакцинированными детьми в возрасте от 12 месяцев до 12 лет, даже после учета возможных ошибок классификации [13, c. 84; 18, c. 282]. Аналогичные результаты были получены Glanz JM и соавт. в анализе, основанном на данных Vaccine Safety Datalink, объединяющей электронные медицинские записи семи крупных медицинских организаций США. Даже при стратификации по типу вакцины значимых различий выявлено не было [6, c. 1080; 19, c. 2283].

Различия в результатах исследования по сравнению с другими когортными исследованиями могут быть связаны с отличиями в выборке, критериях включения, методологии и популяционных характеристиках. Также возможно, что различия между данными США, Австралии и Финляндии обусловлены генетическими факторами или другими внешними условиями.

Хотя существуют последние исследования, подтверждающие связь между ротавирусной инфекцией и сахарным диабетом 1 типа, до сих пор остаются неразрешенными несколько вопросов. Неясно, какой именно период времени после инфекции представляет собой наибольшую степень развития аутоиммунного диабета. Требуется дополнительное изучение других факторов, таких как микробиомы кишечника, вирусная нагрузка, продолжительность инфекции и тип иммунного ответа. Проблемой остается отсутствие долгосрочных проспективных исследований, которые бы однозначно подтвердили роль ротавируса как триггера СД1.

Выводы.

Таким образом, накопленные данные указывают на возможную роль ротавирусной инфекции в запуске аутоиммунного процесса, приводящего к развитию СД1. Основные механизмы включают молекулярную мимикрию, воспалительную реакцию с выделением цитокинов, а также нарушение барьерной функции кишечника. Взаимодействие инфекционных факторов с генетической предрасположенностью делает необходимым дальнейшее изучение этого вопроса с целью разработки профилактических и терапевтических стратегий.

Для окончательного подтверждения связи между ротавирусной инфекцией и СД1 необходимы дополнительные исследования, включающие эпидемиологические анализы, молекулярные исследования механизмов перекрестной реактивности, а также оценку воздействия ротавирусной вакцинации на заболеваемость диабетом 1 типа. В некоторых исследованиях уже отмечается снижение риска развития СД1 у вакцинированных против ротавируса детей, что подчеркивает потенциальную профилактическую роль вакцинации в предотвращении аутоиммунных заболеваний.

1. Глобальный доклад по диабету [Global report on diabetes]. – Женева: Всемирная организация здравоохранения, 2018. – Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.- С.84
2. Ибрагимова Н.Ш., Алиева Т.М., Нишанова Ф.П., Тожиева И.М., Распространенность гестационного диабета в 2-х регионах узбекистана // Евразийский вестник педиатрии. — 2020ю – Т.3 (6) - С. 137-139
3. Хайдарова Ф.А., Алиева А.В., Бердыкулова Д.М., Алимова Н.У., Халилова Д.З., Тожиева И.М. Структура смертности среди пациентов с сахарным диабетом в Республике Узбекистан во время пандемии COVID-19 // Сахарный диабет. —2022. — Т. 25. — No4. — С. 322-32
4. Black R.E., et al. Estimated global and regional causes of deaths from diarrhoea in children younger than 5 years during 2000–21: a systematic review and Bayesian multinomial analysis // The Lancet Global Health. – 2024. – Т. 12, № 6. – С. 919.
5. Blomqvist M., Juhela S., Erkkila S., et al. Rotavirus infections and development of diabetes-associated autoantibodies during the first 2 years of life // Clin Exp Immunol. – 2002. – Т. 128, № 3. – С. 511–515.
6. Burke R.M., Tate J.E., Jiang B., Parashar U.D. Rotavirus and Type 1 Diabetes – Is There a Connection? A Synthesis of the Evidence // J Infect Dis. – 2020. – Т. 222, № 7. – С. 1076–1083.
7. Christen U., von Herrath M.G. Infection and autoimmunity: viral determinants of T1DM // Nat Rev Endocrinol. – 2004. – Т. 5, № 12. – С. 527–536.
8. Coppieters K.T., Dotta F., Amirian N., et al. Demonstration of islet-autoreactive CD8 T cells in insulitic lesions from recent onset and long-term type 1 diabetes patients // J Exp Med. – 2012. – Т. 209, № 1. – С. 51–60.
9. Glanz J.M., Clarke C.L., Xu S., et al. The Association Between Rotavirus Vaccination and Type 1 Diabetes in Children // JAMA Pediatr. – 2020. – Т. 174, № 5. – С. 455–462.
10. Honeyman M.C., Stone N.L., Harrison L.C. T-cell epitopes in type 1 diabetes autoantigen tyrosine phosphatase IA-2: potential for mimicry with rotavirus and other environmental agents // Mol Med. – 1998. – Т. 4. – С. 231–239.
11. Honeyman M.C., Coulson B.S., Stone N.L., et al. Association between rotavirus infection and pancreatic islet autoimmunity in children at risk of developing type 1 diabetes // Diabetes. – 2000. – Т. 49, № 8. – С. 1319–1324.
12. Hyöty H., Taylor K.W. The role of viruses in human diabetes // Diabetologia. – 2002. – Т. 45, № 10. – С. 1353–1361.
Richardson S.J., Morgan N.G., Foulis A.K. Pancreatic pathology in type 1 diabetes mellitus // Endocr Pathol. – 2014. – Т. 25, № 2. – С. 80–92.
13. Krischer J.P., Lynch K.F., Schatz D.A., et al. The influence of HLA genotype on the progression from multiple autoantibodies to type 1 diabetes // Diabetes. – 2017. – Т. 66, № 12. – С. 3062–3069.
14. Knip M., Veijola R., Virtanen S.M., et al. Environmental triggers and determinants of type 1 diabetes // Diabetes. – 2005. – Т. 54(Suppl 2). – С. 125–136.
15. Lönnrot M., Lynch K.F., Elding Larsson H., et al. Rotavirus infection and development of diabetes-associated autoantibodies in Finnish and Estonian children // Diabetes Care. – 2017. – Т. 40, № 3. – С. 351–357.
16. Nejentsev S., Howson J.M., Walker N.M., et al. Localization of type 1 diabetes susceptibility to the MHC class I genes HLA-B and HLA-A // Nature. – 2007. – Т. 450, № 7171. – С. 887–892.
17. Perrett K.P., Jachno K., Nolan T.M., et al. Lower risk of type 1 diabetes in children vaccinated against rotavirus: a retrospective cohort study // JAMA Pediatr. – 2019. – Т. 173, № 3. – С. 280–282.
18. Pugliese A. Autoreactive T cells in type 1 diabetes // J Clin Invest. – 2017. – Т. 127, № 8. – С. 2881–2891
19. Rodriguez-Calvo T., Ekwall O., Amirian N., et al. Increased immune cell infiltration of the exocrine pancreas: a possible contribution to the pathogenesis of type 1 diabetes // Diabetes. 2014. Т. 63, № 11. С. 3880–3890.

Рецензии:

1.03.2025, 22:55 Белая Инна Евгеньевна
Рецензия: Рецензия на научную статью «Ротавирусная инфекция как фактор риска развития сахарного диабета 1 типа». Автором проанализирован актуальный вопрос возможной взаимосвязи ротавирусной инфекции и сахарного диабета 1 типа. Интересна роль ротавирусной вакцинации в снижении риска аутоиммунных заболеваний. Надеюсь, что автор продолжит исследования в этой области. Статья рекомендована к публикации в журнале. С уважением, д.мед.н. Белая И.Е.

Комментарии пользователей:

Оставить комментарий