Публикация научных статей.
Вход на сайт
E-mail:
Пароль:
Запомнить
Регистрация/
Забыли пароль?
Научные направления
Поделиться:
Разделы: Физика, Нанотехнологии
Размещена 03.07.2020. Последняя правка: 10.07.2020.
Просмотров - 271

МД МОДЕЛИРОВАНИЕ ПРОЦЕССОВ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ И ИНКАПСУЛЯЦИИ НУКЛЕОТИДОВ В МАТРИЦЕ УГЛЕРОДНОЙ НАНОТРУБКИ С НАНОЧАСТИЦАМИ ИЗ ЗОЛОТА

Нематов Дилшод Давлатшоевич

кандидат технических наук

Таджикский технический университет, имени академика М.С. Осими

Ассистент, кафедры физики

Аннотация:
В данной работе квантово-химический потенциал Терсоффа в сочетании с классическими молекулярно-динамическими (МД) траекторными расчетами был использован для исследования взаимодействия нуклеотидов (Н) с 1 и 3 наночастицами (НЧ) из золота и механизм их инкапсуляция внутри углеродной нанотрубкой (УНТ). Сравнительный МД-анализ динамические и структурные особенности процессов взаимодействия компонентов системы Н-1НЧ-УНТ и Н-3НЧ-УНТ показал, что для системы Н-3НЧ-УНТ характерно сильный контакт Н-НЧ и полное инкапсуляционное поведение Н внутри УНТ. Исследования тройной системы Н-НЧ-УНТ может послужить основой для понимания более сложных явлений, таких как транспортировка биомолекул или доставка лекарств внутри живых клеток, инкапсуляции ДНК и белков и т.д., внутри ограниченной геометрии УНТ, происходящих с участием металлических и интерметаллических НЧ (золота, серебра, железа, магния, гадолиния и др.).


Abstract:
In this work, the Tersoff quantum chemical potential in combination with classical molecular dynamics (MD) trajectory calculations was used to study the interaction of nucleotides (H) with 1 and 3 nanoparticles (NPs) of gold and the mechanism of their encapsulation inside a carbon nanotube (CNT). A comparative MD analysis of the dynamic and structural features of the processes of interaction of the components of the N-1NP-CNT and N-3NP-CNT systems showed that the N-3NP-CNT system is characterized by a strong N-NP contact and the complete encapsulation behavior of H inside the CNT. Investigation ternary system, N-NР-CNT can serve as a basis for understanding the more complex phenomena, such as transporting biomolecules or drug delivery inside living cells, encapsulating DNA and proteins, etc., within the limited geometry of carbon nanotubes and intermetallic NPs (gold, silver, iron, magnesium, gadolinium, etc.).


Ключевые слова:
нуклеотиды; наночастицы золота; углеродная нанотрубка; Ван-дер-Ваальсовые силы; молекулярная динамика

Keywords:
nucleotides; nanoparticles; carbon nanotube; Van-der-Waals interactions; molecular dynamics


           УДК 538.9:538.94

           Актуальность.
          Взаимодействия и  структурные превращения в системе нуклеотид – НЧ – УНТ представляет собой крайне важную и, вместе с тем, актуальную задачу. Понимание механизмов взаимодействия нуклеотидов и небольших молекулярных фрагментов с металлическими наночастицами и поверхностями в объеме пространственно - ограниченной среды углеродной нанотрубки является чрезвычайно важным для ряда приложений современной микроэлектроники, биотехнологий и генной инженерии. Это, прежде всего, дизайн нанороботов и нанотехнологического диагностического инструментария медицинского назначения, аппаратной части микро - и наносистемной техники, средств адресной доставки медицинских препаратов внутрь живой клетки и т.п. Детальное понимание совокупности эффектов, влияющих на природу и степень упорядоченности молекулярных образований внутри углеродной нанотрубки, под действием металлические наночастицы, является существенным шагом в изучении особенностей взаимодействий нуклеотид – УНТ – металлические наночастицы и расширении возможностей по созданию из УНТ- контейнеров с биологическим материалом с заданными физическими и биохимическими свойствами.

       Научная новизна.

     Для трехкомпонентной молекулярной системы Н-НЧ-УНТ при наличии 1 и 3 НЧ применен гибридный молекулярно-динамический подход. Построена полноатомная МД-модель Н-НЧ-УНТ путем реализации гибридных методов квантовой химии и классической молекулярной механики. Уточнены параметры межмолекулярного взаимодействия в трехкомпонентной системе Н-НЧ-УНТ.Обнаружено различие в поведении нуклеотидов при взаимодействии с 1 и 3 наночастицами, характеризующее особую энергетику связей внутри углеродной нанотрубки. Обсуждалась возможность использования комплекса Н-НЧ-УНТ в качестве материала-кандидата для доставки лекарств и связанных с ними систем.

         1. Введение

        Новые вычислительные подходы позволяют решать важные проблемы в области изготовления материалов и биомедицинских применений. Мощные современные компьютерные методы молекулярного моделирования стали традиционными инструментами в индустрии новых материалов и лекарств. При этом методы компьютерного молекулярного моделирования включают традиционную (классический подход) или гибридную молекулярную динамику, квантовую химию, Монте-Карло, ab initio и так далее. Компьютерные MД-моделирования больших молекулярных систем быстро показали свою мощь с изобретением современных суперкомпьютеров, как мощный метод, который позволяет исследовать различные физические или биологические процессы на атомном / молекулярном уровне. Рентгеновские или нейтронные измерения физических, химических и биологических структур неизбежно связаны с дальнейшим использованием компьютерных моделей, основанных на методах молекулярного и атомного моделирования [1, 2]. Молекулярное моделирование (обычное и гибридное МД) основано на классической ньютоновской механике, моделирующей взаимодействие частиц в молекулах с помощью заранее определенных силовых полей - эмпирически или рассчитывается другими методами. Компьютерное молекулярное моделирование - это совокупность методов молекулярного моделирования и квантовой химии, или гибриды этих двух видов методов, демонстрирующие новые возможности. Методы компьютерного молекулярного моделирования (обычные MД, гибридные MД или Монте-Карло (MК)), которые были впервые предложены более 50 лет назад, быстро развивались в последние 5-10 лет с изобретением современных вычислительных специализированных кластеров и суперкомпьютеры. В исследовании МД молекулярные системы моделируются  детерминистически путем интеграции классических уравнений движения; в MК, стохастически - с различными ансамблями. Методы МД способны моделировать атомно-молекулярные системы с тысячами и миллионами частиц и моделировать многие системные параметры и конфигурации окружающей среды. Моделирование МД позволяет эффективно прогнозировать ансамблевые свойства и поведение, такие как соотношения {PVT}, фазовое равновесие, транспортные свойства, структуры синтетических и биологических макромолекул, соединение одной молекулы с другой и т. д. [1-3].

       Гибридный молекулярно-динамический подход, сочетающий в себе современные традиционный (классический) и квантово-химический методы, отвечает современному состоянию молекулярного моделирования и представляет собой наиболее адекватный инструментарий для исследования широкого круга теоретико-прикладных задач в области физики, химии и биологии. Таким образом, в так называемом гибридном подходе - классическом и квантово-химическом моделировании МД - молекулы описываются как набор сфер и пружин, где силовые поля и взаимодействие между частицами основаны на определенном (но не уникальном) методе описания и техника. При таком методе классические сферы и пружины имитируют силовые поля взаимодействия, которые фактически обеспечиваются законами квантовой химии [4]. Стоит отметить, что за разработку многомасштабных гибридных моделей для сложных химических систем Нобелевская премия по химии 2013 года была присуждена совместно Мартину Карплюсу, Майклу Левитту и Арие Варшель [5]. Пока что создание моделей молекул в виде шариков и палочек заложило основу для мощных методов и компьютерных программ, которые используются для понимания и прогнозирования конформаций и динамики структуры биологических молекул, химических реакций и связанных с ними важных процессов [6-11].

      Вычислительная квантовая химия - ab initio, теории функционала плотности (ТФП) и другие - в отличие от традиционного молекулярного моделирования, основана на квантовой физике. Методы вычислительной квантовой химии были впервые применены к электронной структуре атомов или молекул, которая давала волновые функции или функционал плотности вероятности, описывающий электронные состояния. Методы квантовой химии обеспечивают большую точность, но ограничены меньшим размером молекулы из-за их сложности и стоимости процессора. Квантово-химическое моделирование важно, когда химические связи образуются или разрушаются. Он также используется, когда параметры силы неизвестны или не применимы. Методы ТФП хорошо известны и используются с возрастающей точностью; методы волновых функций высокого уровня с большими атомными орбитальными базисами в настоящее время остаются стандартными.

    Таким образом, гибрид классической МД и квантовой химии (qMD) ​​обеспечивает мощную многомасштабную вычислительную схему (Рис. 1.)

Рис. 1 . Схема, иллюстрирующая многомасштабный гибридный классический МД (MD) и квантово-химический подход (qMD)

    Таким образом, взаимодействия, инкапсуляция и структурные превращения молекулярных систем отчасти оказываются строго коррелированными с важными физико-химическими процессами (например, перенос заряда в системе нуклеотиды - металлические наночастицы - металлические поверхности-углеродная нанотрубка), которые трудно адекватно моделировать без привлечения комбинированных методов квантовой химии и молекулярной динамики.

2. Углеродные нанотрубки и аспекты молекулярного
дизайна нанороботов

        Углеродные нанотрубки - цилиндрические кристаллы, состоящие из одних лишь атомов углерода - благодаря многим своим уникальным свойствам рассматриваются в качестве замены металлических проводников в микро-нано-электронике новых поколений. Открытие УНТ относится к наиболее значительным достижениям современной науки и их исследования, применения представляют значительный фундаментальный и прикладной интерес [12]. Широкое применение УНТ нашли в наноэлектронике, а также в сфере телекоммуникаций, в производстве осветительных устройств, используются в качестве усилителя каталитических свойств, т.д. [13].

    Стоит также отметить, что УНТ проявляют уникальные электрические и химические свойства для органических материалов, они представляют большой интерес для исследования материалов и применения в электронике. В зависимости от их химической структуры, УНТ могут использоваться в качестве альтернативы органическим или неорганические полупроводники, а также проводники. Химическая связь нанотрубок полностью состоит из связей sp2, аналогичных тем, которые существуют у графита. Эта связующая структура, которая сильнее, чем у sp3связей, обнаруженных в алмазах, обеспечивает молекулы уникальной прочностью. Нанотрубки естественным образом объединяются в «веревки», удерживаемые силами Ван-дер-Ваальса.

        Другое применение УНТ связано с использованием их как транспортных средств, поставляющих лекарственные вещества в нужное место организма, хотя механизмы проникновения УНТ в клетки все еще не понятны. Однако, физический и молекулярный механизм взаимодействия клетки как генетического материала с УНТ представляет большой интерес в современной биофизике и биохимии. Понимание механизма взаимодействия нуклеотид-УНТ имеет решающее значение для целей доставки лекарств в области биомедицины и нанотехнологий. Поведение нуклеотид или ДНК внутри УНТ представляет важным звеном в понимании механизмов сворачивания (инкапсуляции) биомакромолекул внутри живой клетке. Общеизвестно, например, распространенное свойство – процесс инкапсуляция вирусов в ограниченной области (капсидов, нано- и микро- размеров) внутри чужеродной клетки, приводящие в итоге к различным заболеваниям (поскольку материнская клетка не познает чужой ген и допускает его проникновение, инкубацию и дальнейшее размножение). При этом, система Н-НЧ-УНТ представляет большой интерес в современных приложениях биомедицины из-за диагностики и лечения онкологических заболеваний. Рак, при котором клетки растут и делятся ненормально, является одним из основных заболеваний в отношении того, как он реагирует на доставку лекарств УНТ. Представляя революционный потенциал для биохимии и медицины, использование УНТ в доставке лекарств основано на повышении достаточной растворимости и обеспечении эффективного нацеливания на опухоли. Эти аспекты предотвращают цитотоксичность УНТ и изменение функции иммунных клеток. Поэтому проводятся исследования по росту нанотрубок из живых клеток, что говорит об отсутствии токсического эффекта. Кроме того, стало известно, что клетки не сращиваются с нанотрубками из углерода, и это дает возможность создания протезов и хирургических имплантов на основе УНТ.

      На сегодняшний день лечение рака включает хирургию, лучевую терапию и химиотерапию. Например, недавние экспериментальные и имитационные исследования включают взаимодействие ДНК с высоко локализованными пучками высокой мощности и различными наночастицами (Ag, Au, и т.д.). Эти исследования направлены на целевую терапию рака путем введения металлических или наночастиц металла в опухолевую ткань с последующим локальным микроволновым или лазерным нагревом. Эксперименты показывают, что единственные опухолевые клетки, которые разрушаются, оставшиеся нормальные клетки не повреждены. Тем не менее, такие методы лечения, как правило, являются болезненными и убивают нормальные клетки в дополнение к неблагоприятным побочным эффектам. Недавно продемонстрировано использование УНТ как сенсоров, определяющих воздействие лекарств на раковые клетки или определяющих наличие повреждающих ДНК веществ [14]. Было также продемонстрировано, как отдельная спираль ДНК была присоединена к УНТ а затем введена в живую клетку, что может быть использовано в генной терапии.

     Целью настоящей работы является исследование методом МД-моделирования процессов взаимодействия и инкапсуляции нуклеотидов с металлическими наночастицами в матрице УНТ в условиях температуры окружающей среды.

    Исследования тройной системы Н-НЧ-УНТ может послужить основой для понимания более сложных явлений, - транспортировки биомолекул или доставки лекарств внутри живых клеток, инкапсуляции ДНК и белков, т.д., внутри ограниченной геометрии УНТ, происходящих с участием металлических и интерметаллических наночастиц. Следовательно, исследование процессов взаимодействия биомолекул (нуклеиновых кислот, нуклеотидных цепочек, ДНК, белков) с металлическими НЧ очень важны для определения степени их связей, которые востребованы в дизайне и разработки лекарственных транспортных или анализе биохимических реакций Н, ДНК с НЧ (Рис. 2-3).

 

Рис. 2. Схематическое представление этапов молекулярно-динамических (МД) моделей по взаимодействию металлических наночастиц (НЧ) с отдельным нуклеотидом (Н), нуклеотидной цепочкой (НЦ), молекул РНК, ДНК и белков

Рис. 3. Графическое представление этапов молекулярно-динамических (МД) моделей по взаимодействию металлических наночастиц (НЧ) с отдельным нуклеотидом (Н), нуклеотидной цепочкой (НЦ), молекул РНК, ДНК.

      Ниже будут рассмотрены атомно-молекулярные  процессы взаимодействия и связывания нуклеотиды (Н) - наночастицы золота (НЧ) - углеродные нанотрубки (УНТ) для изучения механизмов их взаимодействия и особенностей связей Н-НЧ в матрице УНТ.

3. МД моделирование эффектов влияния 1 и 3НЧ золота на процесс инкапсуляции нуклеотидов внутри УНТ

    Тройная система Н – НЧ - УНТ обеспечивает существенную возможность для исследования широкого круга теоретических и прикладных проблем в биоинженерии, био-нанотехнологии, а также в медицине - в дизайне нанороботов для целей доставки лекарств внутри живой клетки.

   В работе выполнено МД-моделирование с целью исследования процессов транспорта и динамических изменений нуклеотида - молекулы, как составной части ДНК и РНК [15] и состоящей из нескольких связанных атомов - C, O, H, P, N, взаимодействующих с наночастицами из золота внутри матрицы УНТ. Небольшая нуклеотидная цепочка представляет собой важное звено в исследовании молекулярных структур и процессов взаимодействия молекул ДНК или РНК с металлическими НЧ и УНТ. Известно, что первичные структуры ДНК и РНК состоят из линейной последовательности нуклеотидов, связанных друг с другом фосфодиэфирной связью. На сегодняшний день нуклеиновые кислоты являются мощным инструментом нанотехнологий и электронной промышленности.

     Тройная система Н–НЧ–УНТ смоделирована несколькими видами потенциалов взаимодействия. Прежде всего, нуклеотидная цепочка обладает широким спектром внутренних колебательных моделей (химическими связями 2-х атомов, угловыми вибрациями 3-х атомов, торсионными (дигедральными) колебаниями 4-х атомов и т.д.). Следовательно, нуклеотидная цепочка в тройной системе Н–НЧ–УНТ представляется разнообразным набором потенциалов, исходящих из кванто-химических точных оценок (из первых принципов ab initio), а также эмпирических соображений:  

 

- потенциал валентных связей 2-х атомов;

 

- потенциал валентных связей 3-х атомов;

 

- потенциал торсионных колебаний 4-х атомов;

 

- электростатический потенциал, а также:

 

- соответственно, потенциалы короткодействующие ВдВ взаимодействия и водородных связей (типа Леннарда-Джонса (LJ; 12-6) или (12-10)).

Здесь:

,  

где: r – межатомное расстояние, ε – глубина потенциальной ямы (в электронвольтах, эВ), 𝜎 – «эффективный диаметр атома» (в нанометрах, нм). При определения σijεij –параметров ВдВ взаимодействия между атомами различного сорта было использовано комбинационное правило Лоренца-Бершелота:

.

    Определение σijεij  и других потенциальных параметров и силовых полей системы Н-НЧ-УНТ является самостоятельной задачей. Для расчетов потенциала электростатического поля в DL_POLY реализован метод сетка-частица Эвальда, который в настоящее время признан наиболее точным методом расчета электростатических взаимодействий в периодических или псевдо-периодических системах. Некоторые рассчитанные потенциальные параметры, используемые для МД-моделирования систем Н-НЧ-УНТ, приведены в таблицах 1-2, где С, О, N и Р соответственно означает углерод, кислород, азот и серу в составе Н, а через CC обозначен атом углерода в УНТ. Для определения всех межатомных и межмолекулярных параметров был задействован код DL_POLY.

Таблица 1. Параметры потенциала Леннарда-Джонса (Л-Дж) для нуклеотидов

Пары

A,Å12 kcal/mol  

B,Åkcal/mol

Пары

A,Å12 kcal/mol

B,Åkcal/mol

С-С

 1171340

 667.5

P-P

 8350780

 3369.4

С-P

 3145970 

1481.6 

P-O

1476420 

1016.6

С-O

535958 

452.2 

P-N

1985180 

 1117.9

С-N

730530 

500.7 

N-N

450301 

 373.4

O-O

232116 

198.1 

N-O

325886 

 334.9

 

Таблица 2. Параметры потенциала Леннарда-Джонса (Л-Дж)

для модели Н-НЧ-УНТ

 

Атомные пара

Параметры

ɛ, kcal/mol

σ, Å

Сс -С

0.105

3.4

Сс -P

0.120

3.0

Сс -O

0.103

3.0

Сс -N

0.11

3.3

Au-Au

0.039

2.90

C-Au

0.293

2.99

O-O

0.156

3.136

N-N

0.072

3.00

P-P

0.40

3.33

  Некоторые другие параметры, в частности параметры межмолекулярного потенциала для моделей нуклеотидов, как  первичные структуры ДНК были опубликованы в 81-й номер журнала "SCI-ARTICLE.RU" [4].

    Для модели Леннарда-Джонса (LJ), переход от взаимодействия 2-х атомов в кластерное взаимодействия 3-х атомов может быть записан как:

 

      Это связано с тем, что потенциальная функция состоит из суммы парных взаимодействий между атомами или молекулами. Для кластера из N атомов проблема кластера Л-Дж состоит в том, чтобы найти положение атомов в трехмерном евклидовом пространстве, которые представляют собой минимум потенциальной энергии. На Рис. 4-5 представлен «Глобальная оптимизация атомных кластеров Леннарда-Джонса» [16, 17].

       При описании физических свойств УНТ был использован потенциал Терсоффа, имеющий кванто-химическую природу. Данный потенциал] является особым примером зависящего от плотности потенциала, который воспроизводит свойства ковалентной связи в системах, содержащих углерод, кремний, германий и сплавы этих элементов [18]. Как было сказано, в углеродных нанотрубках (УНТ) существует химическая гибридизация sp2 связь (как графит), которая сильнее, чем sp3 связь (алмаз) и природа химической связи в УНТ описывается квантовой химией через процесс орбитальной гибридизации.

       Особенность потенциала заключается в том, что он позволяет разрывать связь и связанные с ней изменения в гибридизации связей. Энергия моделируется как сумма парных взаимодействий, где, однако, коэффициент привлекательного члена в парном потенциале (который играет роль порядка связи) зависит от локальной среды, дающей потенциал многих частиц. Потенциал Терсоффа является парным потенциалом, но коэффициент в привлекательном выражении зависит от местной среды. Потенциал имеет 11 атомных и 2 биатомных параметра и имеет вид:

где

    

- соответственно функции отталкивания и притяжения,

- функция обрезания взаимодействия (cutoff function),

,

 с коэффициентами задающие трех-частичную зависимость функций,

 

Были приняты следующие значения: cii = 1, cij = cji , wii = 1, wij = wji. Алгоритм интегрирования представлял собой ансамбль Берендсена (NPT) с временами релаксации термостата и баростата 2,0 пс. Для моделирования систем, состоящих из нуклеотидов (Н), взаимодействующие в матрице углеродной нанотрубки (УНТ) с металлическими наночастицами (НЧ) с использованием потенциала Терсоффа из базы данных DL_POLY [19, 20] были выбраны следующие параметры:

a = 3.4879, A = 1393.6, b = 2.2119, B = 346.74, R = 1,8, β = 1.5724⋅10 –7, S = 2.1, η = 0.72751, с = 38049, h = -0.57058,  d = 4.3484.

 

Рис. 4. Потенциальная энергия 2-х частичного ВдВ взаимодействия в системе Н-3НЧ-УНТ. График потенциала в модели Л-Дж от атом-атомного расстояния.

Рис. 5. Потенциальная энергия 3-х и более частичного ВдВ взаимодействия.

   Эти процессы предполагают существования сил  ВдВ  внутри  квантово- химической матрицы, где эффекты парных межатомных корреляций (взаимодействий) НЧ-Н-УНТ сочетаются  с  классическими ньютоновскими траекториями атомов.

4.  Результаты МД моделирования молекулярных систем Н-1НЧ-УНТ и Н-3НЧ-УНТ

         Результаты МД-моделирования, приведенные ниже, указывают на особенности взаимодействия и образования связей нуклеотидной цепочки с наночастицами из золота, процессов взаимодействия и инкапсуляции нуклеотида внутри УНТ. Одним из наших центральных наблюдений явилось детальное изучение процессов взаимодействия Н–НЧ внутри УНТ на атомно-молекулярном уровне. При этом выявлены особенности процессов образования и разрушения связей Н–НЧ, происходящих в ограниченной матрице УНТ. Образование устойчивой долгоживущей связи Н-НЧ или её разрушение происходит как результат взаимной конкуренции внутримолекулярных сил нуклеотидной цепочки со слабыми силами Ван-дер-Ваальсовой природы со стороны НЧ золота.  Эффект взаимной корреляции этих двух видов атомно-молекулярного взаимодействия и определяет динамику образования или  разрушения  связей  НЧ  золота  с нуклеотидной цепи.

     МД-расчеты проводились на основе гибридных подходов квантовой химии и классической молекулярной механики с использованием современного лицензионного многоцелевого программного обеспечения DL_POLY. Результаты МД моделирования системы Н-НЧ-УНТ приведены ниже с помощью снапшотов (рис. 6(а-в) и 7(а-в)). Выходные данные MД были проанализированы и визуализированы с использованием программа VMD [21].

б) Nstep=1


б) Nstep=50000