Публикация научных статей.
Вход на сайт
E-mail:
Пароль:
Запомнить
Регистрация/
Забыли пароль?
Научные направления
Поделиться:
Статья опубликована в №84 (август) 2020
Разделы: Медицина
Размещена 18.08.2020. Последняя правка: 19.08.2020.
Просмотров - 204

Современное состояние проблемы перекисного окисления липидов (часть II)

Abilov Pulat Melisovich

ассистент

Ташкентская Медицинская Академия

преподаватель

Ирискулов Бахтиёр Уктамович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой Нормальной и патологической физиологии Ташкентской Медицинской Академии


Аннотация:
В данной статье приводятся современные данные по одному из компонентов перекисного окисления липидов. В предыдущей статье (Central Asia Journal of Medicine, №1, 2019) были приведены некоторые данные по окислительному стрессу. С тех пор накопилось немало данных по одному из основных компонентов окислительного стресса – гипоксия индуцибельному фактору (HIF), который имеет большое значение в образовании как свободных радикалов, так и при перекисном окислении липидов. Обзор состоит из истории, в которой указывается роль гипоксия индуцибельного фактора как кофактора многих патологических реакций.


Abstract:
Abstract. This article provides current data on one of the components of lipid peroxidation. A previous article (Central Asia Journal of Medicine, № 1, 2019) provided some data on oxidative stress. Since then, a lot of data have accumulated on one of the main components of oxidative stress - hypoxia inducible factor (HIF), which is of great importance in the formation of both free radicals and lipid peroxidation. The review consists of a story that points to the role of hypoxia inducible factor as a cofactor for many pathological reactions.


Ключевые слова:
гипоксия индцибельный фактор; эритропоэтин; сосудистый эндотельальный фактор роста; белки теплового шока; мутагены

Keywords:
hypoxia, indcible factor; erythropoietin; vascular endothelial growth factor; heat shock proteins; mutagens


УДК 577.121.7+574.52

Актуальность. Взять кислород и преобразовать его в энергию – самый фундаментальный биологический шаг для каждого позвоночного организма, чтобы жить. Как известно, интеграция кислорода во время клеточного дыхания, которое обычно имеет место в митохондриях, это ключевой метаболический шаг для преобразования пищи в биохимическую энергию (например, АТФ). Нобелевская премия 1931 года в области физиологии и медицины получил Отто Варбург для выяснения того, что это биологическое окислительное превращение фактически ферментативный процесс. Однако тогда оставался неясным более фундаментальный вопрос, особенно у млекопитающих, о том, как кислород может ощущаться в клетках, адаптированы по своей физиологической доступности и использоваться через различные клеточные процессы. Затем ученые обнаружили особую кислородно-чувствительную систему в клетках млекопитающих, которая была прорывным открытием, открывшим совершенно новые области науки. Основные ученые, занимающиеся этими были доктора: Грегг Семенза, Уильям Кэлин и Питер Рэтклифф. Из-за их необычайных достижений в открытии системы определения кислорода, они поделились результатами фундаментальных медицинских исследований Ласкера. В 2019 г они были награждены Нобелевской премией по физиологии и медицине [1].
Цель исследования: Оценить значимость гипоксия индуцибельного фактора (HIF) в патогенезе перекисного окисления липидов и роль эритропоэтина в механизме образования оксидативного стресса

Начались исследования по обнаружению кислорода на основании обнаружения эритропоэтина (ЭПО), производного почек гликопротеиновый гормон, впервые открытый в начале двадцатого века, очищенный в 1977 году,  и клонированный спустя годы в 1985 г.  Хотя давно было известно, что ЭПО стимулирует костный мозг производить эритроциты, тем самым увеличивая способность крови переносить кислород, и уровень ЭПО повышался при определенных физиологических состояниях, когда клеткам не хватало кислорода, молекулярный механизм того, как организм ощущает нехватку кислород для контроля экспрессии EPO остается неясным. Статус низкого уровня кислорода в организме был назван гипоксией в отличие от нормоксии (физиологический кислород положение дел) Семенза и др. были первыми, кто изучил, как ЭПО ген регулировался при различном кислородном статусе. В 1991 г. с помощью генно-модифицированных мышей они определили существование элемента ответа на гипоксию, что позволило ядерных факторов для связывания в  энхансерной области [2-5]

Ген ЭПО и регулируют его транскрипцию, когда печень и клетки почек претерпели гипоксию. В 1993 г.  Semenza и Ratcliffe и его коллеги обнаружили, что реакция гипоксии активность связывания элементов функционировала в различных типах клетки, тем самым расширяя знания о том, что кислородно-чувствительная система существует повсеместно для клеток и видов. Идентификация фактора, связанного с геном ЭПО, была следующий вопрос, на который они стремились ответить. Два года спустя, Семенца и его коллеги очистили ядерный фактор биохимически и назвали его фактором, индуцируемым гипоксией 1 (HIF-1). Кроме того, они обнаружили, что HIF-1 действовал как гетеродимерная форма, состоящая из кислородно-лабильной субъединицы HIF-1a и конститутивно экспрессируемая субъединица HIF-1b (он же ядерный транслокатор рецептора арилуглеводородов). [6-10]

Тем временем Семенца и его коллеги расширили функция HIF-1, обнаружив, что эндотелиальный фактор роста (VEGF) также является одной из его целей, что подтверждает далее, наблюдая фенотип эмбриональной летальности из-за ангиогенеза и недостаточности эритропоэза у мышей с мутантом HIF1a.11 Эти результаты были достаточно важны разместить HIF-1 в центральном положении датчика кислорода механизмы, регулируя развитие сосудов и транспорт кислорода в системе крови.

Интересно, что сравнивая с конститутивно выраженным паттерн HIF-1b, уровень белка HIF-1a строго модулируется в зависимости от содержания кислорода. HIF-1a – это индуцируется только в условиях гипоксии, тогда как его мРНК уровень остается конститутивно экспрессируемым, что указывает на механизмы посттрансляционной регуляции белка HIF-1a стабильность. Ответ на этот вопрос пришел от другого ученого - Уильямом Кэлином. Пока Кэлин был онколог, изучающий наследственный синдром фон Болезнь Гиппеле-Линдау (VHL), он обнаружил, что пациенты с мутациями гена VHL подвергались повышенному риску развития некоторых видов рака, например, рак почки. Kaelin и его исследовательская группа обнаружила, что  VHL образует комплекс с элонгин B и C и Cullin 2 как убиквитин-лигаза E3, которая маркирует белок маркерами убиквитина для последующей деградации протеасом. Связь между VHL и HIF-1 пришли из ключа к разгадке того, что делеция VHL активирует VEGF и многие другие цели, зависящие от HIF [11-14]

Белки HIF представляют собой семейство эволюционно консервативных факторjd транскрипции с основным доменом helixeloop-helix-Per-ArntSim (PAS) на N-конце. Каждый из них находится в гетеродимерной форме, состоящая из чувствительного к кислороду субъединица и конститутивная субъединица b через домен спираль-петля-спираль-PAS. На терминале C существует кислород-зависимая область деградации, где гидроксилирование модификации производятся PHD. Существует три гомолога a-единицы (HIF-1a, HIF-2a и HIF-3a). Хотя HIF-1a экспрессируется повсеместно, экспрессия

из двух других ограничивается клеточной линией / тканью, функция HIF-1a и HIF-2a относительно хорошо изучена в сравнение с HIF-3a. Сложность белка HIF система предлагает точную адаптацию к разнообразным сотовым процессам при гипоксии.

HIF транскрипционно контролируют большое количество генов на основе их доступности белка определяется уровень кислорода. Когда в клетках нормальный уровень кислорода, HIF-a постоянно деградирует. В условиях гипоксии HIF-a освобождены от деградации VHL, за которой следует стабилизированный гетеродимер HIF, связанный с элементами ответа на гипоксию внутри промоторов, чтобы включить транскрипцию его мишени гены. Интересно, что новые данные показывают что белок HIF может быть стабилизирован увеличением реактивных форм кислорода, когда клетки подвергаются окислительному стрессу в некоторых опухолях. Накопление HIF, следовательно, помогает клетка адаптивно реагирует на окислительный стресс [15-19]

Используя тесты иммунопреципитации хроматина, ген экспрессионные анализы и пангеномные исследования, многочисленные гены, которые напрямую контролировались HIF, были 24e26. Эти гены-мишени участвуют во множестве фундаментальных клеточных путей, такие как регуляция метаболизма, эритропоэз, ангиогенез, ремоделирование тканей,  и заживление ран. Транскрипционные адаптации, с одной стороны, гарантировать, что нормальные клетки или ткани выживают в тяжелой кислородной среде; с другой стороны, они участвуют в прогрессировании опухоли и многие другие нарушения, когда клетки испытывают кислородно-чувствительную дисфункцию и последующие экспрессии онкогенных генов. С точки зрения онкогенеза, HIF играет решающую роль в стимулировании различных онкогенных процессов при раке, включая пролиферацию клеток, метаболическое перепрограммирование, антиапоптоз, эпителиально-мезенхимальный переход, инвазия и метастазирование. HIF также является участвует в резистентности к химиотерапии и лучевой терапии.

Примечательно, что при солидных опухолях определенные области обычно подвергаются гипоксическому статусу из-за аномального развития кровеносных сосудов. Соответственно, это сопровождается повышенным уровнем HIF-a уровни во многих солидных опухолях. Более того, как гипоксия, так и накопление HIF-a связаны с худшим прогнозом у онкологических больных.

Существует несколько форм гидроксилирования с точки зрения аминокислотных остатков модифицирован в белках, включая пролин, аспарагин, аспартат, лизин и гистидин, в то время как преобладающим остатком является пролин. Пролилгидроксилирование было первым идентифицирован и наиболее богаты секретируемыми белками коллагена. Впоследствии модификации пролилгидроксилирования были идентифицированы в межклеточных белках. Среди них наиболее характерным случаем является гидроксилирование белков HIF с помощью PHD (или EHLN). В физиологическом кислороде в условиях, PHD гидроксилируют HIF-1a в пределах его кислородзависимого домена деградации в двух консервативных пролильных остатков на Pro402 и Pro564 и HIF-2a на Pro405 и Pro531. Следовательно, гидроксилированные остатки пролина служат уникальными кодами, которые позволяют VHL и тем самым его функциональный комплекс E3 убиквитинлигаза для связывания и полиубиквитилирования HIF-a, за которым впоследствии следует протеасомная деградация. Безусловно, три  белка семейства были идентифицированы у млекопитающих [а именно, PHD1, PHD2 и PHD3 (также называемые дефектными по яйцекладке девять белков, EGLN2, EGLN1 и EGLN3, соответственно). PHD2 / EGLN1 является основным ферментом гидроксилирования пролила HIF in vivo, что может во многом зависеть от его повсеместный паттерн экспрессии, тогда как PHD1 / EGLN2 и PHD3 / EGLN3 так или иначе зависят от тканевого контекста Большое количество недавних исследований выявило несколько новых субстратов за пределами HIF, и важно подчеркнуть, что большинство этих модификаций в значительной степени связаны с болезнями человека. Открытие нового HIF-независимого пролила поэтому пути гидроксилирования имеют большое значение [20-24]

Наше предыдущее исследование выявило коробку с вилкой O3 (FOXO3a) в качестве субстрата пролилгидроксилазы PHD1 / EGLN2 посредством in vitro скрининг на гидроксилирование.37 Примечательно, что новые данные указывают на то, что FOXO3a является супрессором опухоли при некоторых формах рака модели, включая лейкоз, рак груди и простаты 38e40. С помощью масс-спектрометрии были идентифицированы два специфических пролиловых остатка, Pro426 и Pro437 гидроксилирован PHD1 / EGLN2, что приводит к диссоциации убиквитинспецифической пептидазы 9 X-связанной (USP9x) деубиквитиназы. Следовательно, FOXO3a разрушается через протеасома, таким образом активируя транскрипцию циклина D1 и онкогенез груди. В недавнем отчете Guo et al продемонстрировали, что Akt является еще одним важным субстратом из PHD2 / EGLN1. Гидроксилирование на Pro125 и Pro313 остатки Akt способствовали его взаимодействию с VHL, где VHL служил адаптерным белком, связываясь с фосфатазой 2A (PP2AC), которая вносила вклад в дефосфорилирование Akt. При патологических состояниях, когда клетки подвергаются гипоксия или потеря VHL, Akt аномально активируется, способствуя пролиферация клеток и прогрессирование опухоли. Хотя это кажется, что гипоксия негативно регулирует p53 в разных систем, важно выяснить связь этого критического опухолевого супрессора с кислородно-чувствительной системой.

Два недавних исследования показали прямую связь p53 с PHD1 / EGLN2 и PHD3 / EGLN3 соответственно.

Deschoemaeker et al обнаружили, что активность p53 ослабляется PHD1 / EGLN2 в зависимости от гидроксилирования при колоректальном раке, хотя не было идентифицировано специфического сайта гидроксилирования. Затем Rodriguez et al44 продемонстрировали, что p53 может гидроксилироваться с помощью PHD3 /EGLN3 в Pro359, который увеличивает стабильность p53 на усиление его убиквитинирования убиквитинспецифической пептидазой 7/10 (USP7 / 10). Интересно, что PHD3 / EGLN3 также стабилизирует p53 независимо от гидроксилазы, 45 предполагая более сложную регулирующую сеть, которая заслуживает дальнейшего исследования. Другие важные белки, которые подверглись к PHD-опосредованному гидроксилированию включают I-kappaB киназа b (IKKb), митоген-активированная протеинкиназа 6 (MAPK6), киназа 1A / 1B, регулируемая фосфорилированием тирозина с двойной специфичностью (DYRK1A / B), нижестоящий регулируемый ген 3 N-myc (NDRG3), рецептор EPO и цинковые пальцы и гомеобоксы 2 (ZHX2) и, следовательно, были вовлечены в кислородную систему и показали связь с заболеваниями. Здесь невозможно просмотреть все подробности из-за нехватки места, так как некоторые из этих целей были рассмотрено ранее [25-27]

Физиологическая / патологическая функция VHL была постоянно исследована с момента первого описания болезни VHL в начале 1990-х. Наследственные мутации VHL в результате развивается серия онкологических синдромов с центральной нервной системой, поджелудочная железа и почки. Среди их, почечно-клеточная карцинома (ccRCC) ведет к высокому уровню смертности, который составляет примерно 70% заболеваемости всеми злокачественными новообразованиями и укрытиями почек > 90% мутаций с потерей функции VHL. Супрессивная функция VHL в отношении опухолей в значительной степени зависит от его протеолитической деградации до HIF-a с помощью кислорода и гидроксилирование PHD. Это было подтверждено сверхпродуцированием как HIF-1a, так и HIF-2a или только HIF-2a в пациенты с мутантным ccRCC VHL. Кроме того, появляющиеся данные указывают на существование HIF-независимых путей в среде, контролируемой VHL, поскольку некоторые исследования показали, что простое ингибирование HIF системы может быть недостаточно, чтобы предотвратить прогрессирование опухоли. Фактически, несколько важных субстратов VHL, кроме HIF, были идентифицированы.

Путем разработки связывания на основе захвата VHL in vitro анализ в сочетании со стратегией скрининга всего генома, это недавно был продемонстрирован ZHX2 и Scm-подобный с 4 факторами транскрипции домена 1 злокачественной опухоли головного мозга (SFMBT1) служили новыми субстратами VHL в ccRCC.53,54 Механически белок ZHX2, похожий на паттерн экспрессии HIF, накопленный в VHL-дефицитных больных с ccRCC, но не в VHL дикого типа или нормальных тканях. Данные масс-спектрометрии выявили три потенциальных сайта гидроксилирования на Pro427, Pro440 и Pro464, которые может быть важным для связывания VHL и протеасомного деградации, что также предполагает, что ZHX2 также подвергается к наблюдению за сигнальным путем кислорода. Последующие функциональные исследования подтвердили, что ZHX2 способствует ccRCC канцерогенез за счет контроля ядер RELA / p65 локализация и активация NF-kB.

Другой потенциальный субстрат VHL, регулируемый аналогичным кислородному / PHD / VHL - это NDRG3. Наблюдая что NDRG3 сильно накапливается в условиях гипоксии в различных типах клеток, Ли и др.  продемонстрировали, что NDRG3 был потенциально гидроксилирован PHD2 / EGLN1 на Pro294 с последующим его связыванием с VHL для убиквитинирования и деградации. Интересно, что гипоксия вызывала накопление NDRG3 за счет связывания с гликолитическим лактатом конечного продукта, который блокирует распознавание VHL и последующее разрушение. Стабилизированный NDRG3 затем внес свой вклад к его нижнему потоку быстро ускоряющаяся фибросаркома (Raf) e-киназа, регулируемая внеклеточными сигналами (ERK) 1/2, киназа передача сигналов во время развития опухоли. Также были идентифицированы другие потенциальные субстраты VHL, включая рецептор EPO (EPOR), 55 фактора транскрипции BMyb, 56 сшивающий актин филамин A (FLNA), 57 центросомных белок 68 (CEP68), 58 белок, подобный церамидкиназе (CERKL), 59 седьмая субъединица РНК-полимеразы II человека (hsRPB7), и эухроматическая гистон-лизинметилтрансфераза 2 (EHMT2) 61. Во всех этих случаях VHL действует как исполнитель, определяющий обилие многофункциональных управляют регуляторными белками, в основном на основе убиквитина E3 лигазозависимая активность. Кроме того, VHL нацелена на другие белки в убиквитин-лигазе E3, независимые способ с участием или без участия кислородного сигнала.

Белки, подпадающие под действие VHL, являются для например, TANK-связывающая киназа 1 (TBK1), 62 альдегиддегидрогеназа 2 (ALDH2), 63 p53,64 Akt, 41 и каспаза член семьи 9 (CARD9) домена рекрутирования. Тем не менее, эти результаты подчеркивают критическую роль VHL в кислородный сигнальный путь и несколько функций как супрессор опухоли, контролирующий количество или активность его субстраты при различных заболеваниях.

2-оксоглутарат (2-OG) зависимые диоксигеназы представляют собой группу ферментов суперсемейства, катализирующих широкий спектр окислительных реакций с использованием кислорода в качестве косубстрата. Кроме того кислород, активность 2-OG-зависимых ферментов также в значительной степени полагаются на Fe (II), промежуточное соединение цикла трикарбоновых кислот 2-OG и в некоторых случаях аскорбат примерно 70 2-OG-зависимых ферментов оксигеназы у млекопитающих, включая белки пролилгидроксилазы HIF (PHD или EGLN), как упоминалось выше. Они играют разнообразные роли во многих клеточных путях, включая модификации белков (например, гидроксилирование коллагена, деметилирование гистонов), модификация нуклеиновой кислоты (например, деметилирование ДНК / РНК /гидроксилирование), метаболизм жирных кислот (например, биосинтез карнитина) и восприятие кислорода. Фактор-ингибирующий HIF - это еще одна гидроксилаза HIF, которая может гидроксилировать остаток аспарагина HIF-1 (Asn803) и HIF-2 (Asn851) .68 Гидроксилирование аспарагина ингибирует транскрипционная активность HIF за счет блокирования связывания с коактиватор транскрипции p300 / ответ циклического АМФ элемент-связывающий белок. Фактор-ингибирующий HIF также опосредует гидроксилирование других важных субстратов [например, аспарагин 22 (Asn22) домена опухоли яичника содержащий убиквитиновый альдегид-связывающий белок 1 (OTUB1)], которая способствует прогрессированию рака, метастазированию, и устойчивость к химиотерапии в толстой кишке, простате и рака груди.

Гистоновые лизиндеметилазы (KDM) представляют собой группу важных эпигенетических регуляторных белков, которые формируют структуру хроматина и транскрипция генов. Они составляют самое большое подсемейство 2-OG диоксигеназ, насчитывающее примерно 20 членов. Некоторые из них интенсивно изучались при заболеваниях, например, деметилаза H3K27 KDM6A, лизин-специфическая деметилаза 1 (LSD1), Jumonji домен-содержащий белок 3 (JMJD3) и JMJD6. Так как относительно высокого сродства к кислороду, в некоторых случаях они служат датчиком кислорода в процессе деметилирования гистонов и гипоксического репрограммирования. Есть пара недавно опубликованных примеров, показывающие, что KDM6A, KDM5A или KDM3A могут напрямую определять уровень кислорода, хотя контролировать клеточную судьбу с помощью разнообразных нижестоящих каскадов. Kaelin и Rocha с коллегами независимо друг от друга обнаружили прямую связь между гипоксией и гистоном метилирование. Эти процессы опосредованы KDM6A /5A непосредственно, кроме гипоксической индукции HIF-зависимый путь. KDM6A, но не его паралог KDM6B, использует кислород для деметилирования H3K27 в то время как его функция полностью отменяется при гипоксии. Qian  et al ​​также сообщили, что KDM3A связывает доступность кислорода с митохондриальным биогенезом. Механически под нормоксические условия, KDM3A связывается с пролифераторактивированным коактиватором рецептора-g-1a и деметилатами коактиватор-1a рецептора-g-рецептора, активируемый пролифератором, при лизине, тем самым увеличивая коактиватор-1a0 рецептора-g, активируемого пролифератором. Активность, необходимая для ядерной респираторной опосредованные фактором 1/2 (NRF1 / NRF2) транскрипционные события для митохондриальные биогенезы С другой стороны, активность 2-OG-зависимых ферментов может подавляться некоторыми онкогенными промежуточными продуктами метаболизма (например, D-2-гидроксиглутаратом (D-2-HG), сукцинатом,

и фумарат], полученный в результате мутации нескольких ключевых метаболических ферментов.77,78 Например, D-2-HG может напрямую связываться  и модулировать ферментативную активность ten-eleven транслокация 2 (TET2), 5-метилцитозингидроксилаза, которая модулирует деметилирование ДНК, превращая 5-метилцитозин в 5-гидроксиметилцитозин. D-2-HG – накапливается из-за мутации изоцитрата дегидрогеназа 1 (IDH1) или IDH2, что приводит к потере ее ферментативной активности, но усиление функции за счет катализа преобразование из 2-OG в D-2-HG в IDH1 или IDH2 мутировавшие глиомы и острый миелолейкоз.

Функционально D-2-HG ослабляет каталитическую активность TET2, конкурируя с 2-OG из ферментативного TET2 карман из-за их структурного сходства. Эти исследования позволяют выделить ключевую роль TET2 в соединении пагубных метаболических сигналов с эпигенетической дисрегуляцией при раке. Однако нет прямых доказательств того, как изменение кислорода приводит к накоплению этих метаболических промежуточных компонентов. Разумно предположить, что кислород может сыграть роль в этом процессе, потому что сукцинат и фумарат - важные промежуточные продукты метаболизма цикла трикарбоновых кислот, который во многом зависит от содержания кислорода в клетке. Интересно, что гипоксия может селективно индуцируют L-2-гидроксиглутарат (L-2-HG) под действием фон гена IDH1 / 2 дикого типа, который подавляет активность гистонолизиндеметилазы KDM4C и увеличивает накопление H3K9me3 в глиобластоме.

Учитывая значительную роль сигнального пути HIF в многие болезни человека, терапевтические приложения, нацеленные HIF были разработаны для лечения родственных заболеваний. Есть несколько подходов к нацеливанию передачи сигналов HIF, включая нацеливание на экспрессию мРНК HIF, синтез белка, ядерный транслокация, димеризация HIF-a и HIF-b, взаимодействие элементов реакции гипоксии на HIF, соактиватор рекрутинг и транскрипционная активность. В дополнении к непосредственно нацеленный на каскад кислорода / PHD / HIF / VHL, кислороднезависимые онкогенные пути, активирующие HIF также могут рассматриваться как мишени для подавления система HIF. Эти онкогенные пути обычно опосредовано некоторыми ключевыми регуляторными белками [например, фосфатидилинозитол-3-киназой (PI3K) / мишенью рапамицина млекопитающих (mTOR), мышиных двойных гомолога минуты 2 (Mdm2), и белок теплового шока 90 (Hsp90)] . Фактически, на основе этих принципов, несколько ингибиторов HIF, , нацеленные на путь HIF косвенно, были разработаны и оценены в доклинических и клинических исследований [28]

Синтетический олигонуклеотид EZN-2968 представляет собой антисмысловой нуклеотид длиной 16 пар оснований, который служит антагонистом РНК человеческого HIF1a. Связывание EZN-2968 с мРНК HIF-1a специфически снижает уровень белка HIF-1a дозозависимым образом, но не HIF-2a при относительно низкой концентрации. Обработка EZN-2698 приводит к снижению уровня HIF-1a в условиях гипоксии и дефицита роста в различных раковых клетках in vitro, и уменьшение опухоли в модели ксенотрансплантата клеточной линии рака простаты in vivo. Два клинических испытания фазы 1 были проведены ранее, проверяя эффективность EZN-2698 в небольших группах, и продемонстрировали доказательство концепции этого препарата.87 Недавно было завершено третье испытание фазы 1 на пациентах с гепатоцеллюлярной карциномой, что дополнительно подтвердило его активность в один цикл терапии. Необходимо провести дальнейшие испытания с большим количеством пациентов [29]

CRLX-101 представляет собой конъюгат наночастиц на основе b-циклодекстрина с лекарственным средством, содержащий боковые карбоксилатные группы, камптотецин и полиэтиленгликоль. Активный фрагмент CRLX-101 представляет собой камптотецин, мощный ингибитор HIF-1a, который предотвращает накопление белка HIF-1a. Дизайн этого препарата предназначен для медленного высвобождения камптотецин особенно в опухолях, сохраняя нормальный ткани. CRLX-101 показал обнадеживающую эффективность в пациенты с запущенными солидными злокачественными новообразованиями в комбинированном испытании фазы 1 / 2a.90 Кроме того, CRLX-101 также улучшил эффективность у мышей с метастатическим тройным отрицательным раком груди модели в единичных или комбинированных доклинических исследованиях.

В настоящее время проводится оценка клинического испытания фазы 2 для эффективности CRLX-101 в сочетании с ингибитором VEGF бевацизумаб для лечения нескольких типов опухолей.

Выводы:

Этот обзор суммирует текущие знания о кислородно-чувствительном пути и связанные с ним потенциальные терапевтические подходы. Таким образом, система определения кислорода состоит из большого количества молекулярных компонентов и их можно разделить на несколько функциональных модулей по основе их фундаментальной роли: 1) датчик кислорода и молекулярный модификатор (PHD и другие 2-OG-зависимые диоксигеназ); 2) главный регулятор транскрипции белки (например, HIF); 3) модулятор белка (VHL или другие считыватели модификации); и 4) функциональные гены в ответ на специфическую регуляцию транскрипции (например, EPO и VEGF). Основные компоненты, которые определяют функциональность оборудования для каждого модуля, становятся все яснее, а остальное остается для расследования. Ось PHD-HIF-VHL остается наиболее охарактеризованным сигнальным путем кислорода в системе; однако существование новых молекул, участвующих в этих путях в значительной степени неизвестны. Следует отметить, что для 2-OG-зависимые диоксигеназы, ферментативная активность которых определяется содержанием кислорода, роль большинства из них ферменты в настройке датчика кислорода нуждаются в дальнейшем исследовании.

Библиографический список:

1. Антонеева И.И., Долгова Д.Р., Белозерова А.А. – Система перекисное окисление липидов – антиоксиданты в норме и патологии: монография, 2008 г, 236 с.
2. Зайцев В.Г. – Модельные системы перекисного окисления липидов и их применение для оценки антиоксидантного действия лекарственных препаратов: дисс. к.б.н., 2001 г. Волгоград
3. Semenza GL: Hypoxia. Cross talk between oxygen sensing and the cell cycle machinery. Am J Physiol Cell Physiol 2011, 301: C550-C552
4. Safran M, Kaelin WG: Jr: HIF hydroxylation and the mammalian oxygen-sensing pathway. J Clin Invest 2003, 111:779-783
5. Ratcliffe PJ: Oxygen sensing and hypoxia signalling pathways in animals: the implications of physiology for cancer. J Physiol 2013, 591:2027-2042
6. Miyake T, Kung CKH, Goldwasser E: Purification of human erythropoietin. J Biol Chem 1977, 252:5558-5564
7. Lin FK, Suggs S, Lin CH, Browne JK, Smalling R, Egrie JC, Chen KK, Fox GM, Martin F, Stabinsky Z, Badrawi SM, Lai PH, Goldwasser E: Cloning and expression of the human erythropoietin gene. Proc Natl Acad Sci U S A 1985, 82:7580-7584
8. Semenza GL, Nejfelt MK, Chi SM, Antonarakis SE: Hypoxiainducible nuclear factors bind to an enhancer element located 3’ to the human erythropoietin gene. Proc Natl Acad Sci U S A 1991, 88: 5680-5684
9. Wang GL, Semenza GL: General involvement of hypoxia-inducible factor-I in transcriptional response to hypoxia. Proc Natl Acad Sci U S A 1993, 90:4304-4308
10. Maxwell PH, Pugh CW, Ratcliffe PJ: Inducible operation of the erythropoietin-3’ enhancer in multiple cell-lines: evidence for a widespread oxygen-sensing mechanism. Proc Natl Acad Sci U S A 1993, 90:2423-2427
11. Wang GL, Jiang BH, Rue EA, Semenza GL: Hypoxia-inducible factor-1 is a basic-helix-loop-helix-Pas heterodimer regulated by cellular O-2 tension. Proc Natl Acad Sci U S A 1995, 92:5510-5514
12. Forsythe JA, Jiang BH, Iyer NV, Agani F, Leung SW, Koos RD, Semenza GL: Activation of vascular endothelial growth factor gene transcription by hypoxia-inducible factor 1. Mol Cell Biol 1996, 16: 4604-4613
13. Iyer NV, Kotch LE, Agani F, Leung SW, Laughner E, Wenger RH, Gassmann M, Gearhart JD, Lawler AM, Yu AY, Semenza GL: Cellular and developmental control of O-2 homeostasis by hypoxiainducible factor 1 alpha. Gene Dev 1998, 12:149-162
14. Kibel A, Iliopoulos O, DeCaprio JA, Kaelin WG Jr: Binding of the von Hippel-Lindau tumor suppressor protein to Elongin B and C. Science 1995, 269:1444-1446
15. Iliopoulos O, Levy AP, Jiang C, Kaelin WG Jr, Goldberg MA: Negative regulation of hypoxia-inducible genes by the von Hippel-Lindau protein. Proc Natl Acad Sci U S A 1996, 93:10595-10599
16. Jaakkola P, Mole DR, Tian YM, Wilson MI, Gielbert J, Gaskell SJ, von Kriegsheim A, Hebestreit HF, Mukherji M, Schofield CJ, Maxwell PH, Pugh CW, Ratcliffe PJ: Targeting of HIF-alpha to the von Hippel-Lindau ubiquitylation complex by O2-regulated prolyl hydroxylation. Science 2001, 292:468-472
17. Ivan M, Kondo K, Yang H, Kim W, Valiando J, Ohh M, Salic A, Asara JM, Lane WS, Kaelin WG Jr: HIFalpha targeted for VHLmediated destruction by proline hydroxylation: implications for O2 sensing. Science 2001, 292:464-468
18. Ivan M, Haberberger T, Gervasi DC, Michelson KS, Gunzler V, Kondo K, Yang H, Sorokina I, Conaway RC, Conaway JW, Kaelin WG Jr: Biochemical purification and pharmacological inhibition of a mammalian prolyl hydroxylase acting on hypoxiainducible factor. Proc Natl Acad Sci U S A 2002, 99:13459-13464
19. Bruick RK, McKnight SL: A conserved family of prolyl-4-hydroxylases that modify HIF. Science 2001, 294:1337-1340
20. Epstein ACR, Gleadle JM, McNeill LA, Hewitson KS, O’Rourke J, Mole DR, Mukherji M, Metzen E, Wilson MI, Dhanda A, Tian YM, Masson N, Hamilton DL, Jaakkola P, Barstead R, Hodgkin J, Maxwell PH, Pugh CW, Schofield CJ, Ratcliffe PJ: C-elegans EGL-9 and mammalian homologs define a family of dioxygenases that regulate HIF by prolyl hydroxylation. Cell 2001, 107:43-54
21. Lando D, Peet DJ, Gorman JJ, Whelan DA, Whitelaw ML, Bruick RK: FIH-1 is an asparaginyl hydroxylase enzyme that regulates the transcriptional activity of hypoxia-inducible factor. Gene Dev 2002, 16:1466-1471
22. Lee S, Hallis SP, Jung KA, Ryu D, Kwak MK: Impairment of HIF-1 alpha-mediated metabolic adaption by NRF2-silencing in breast cancer cells. Redox Biol 2019, 24:101210
23. Shatrov VA, Sumbayev VV, Zhou J, Brune B: Oxidized low-density lipoprotein (oxLDL) triggers hypoxia-inducible factor-1alpha (HIF1alpha) accumulation via redox-dependent mechanisms. Blood 2003, 101:4847-4849
24. Calvani M, Comito G, Giannoni E, Chiarugi P: Time-dependent stabilization of hypoxia inducible factor-1 alpha by different intracellular sources of reactive oxygen species. PLoS One 2012, 7: e38388
25. Li HS, Zhou YN, Li L, Li SF, Long D, Chen XL, Zhang JB, Feng L, Li YP: HIF-1 alpha protects against oxidative stress by directly targeting mitochondria. Redox Biol 2019, 25:101-109
26. Schodel J, Oikonomopoulos S, Ragoussis J, Pugh CW, Ratcliffe PJ, Mole DR: High-resolution genome-wide mapping of HIF-binding sites by ChIP-seq. Blood 2011, 117:С.207-217
27. Manalo DJ, Rowan A, Lavoie T, Natarajan L, Kelly BD, Ye SQ, Garcia JGN, Semenza GL: Transcriptional regulation of vascular endothelial cell responses to hypoxia by HIF-1. Blood 2005, 105: 659-669
28. Schodel J, Mole DR, Ratcliffe PJ: Pan-genomic binding of hypoxiainducible transcription factors. Biol Chem 2013, 394:507-517
29. Zhang HF, Gao P, Fukuda R, Kumar G, Krishnamachary B, Zeller KI, Dang CV, Semenza GL: HIF-1 inhibits mitochondrial biogenesis and cellular respiration in VHL-deficient renal cell carcinoma by repression of C-MYC activity. Cancer Cell. 2007; 11: 407-420




Рецензии:

19.08.2020, 13:50 Походенько-Чудакова Ирина Олеговна
Рецензия: Р Е Ц Е Н З И Я на статью Абилова П.М., Ирискулова Б.У. «Современное состояние перекисного окисления липидов (часть II)» Представленная статья «Современное состояние перекисного окисления липидов (часть II)» посвящена весьма актуальному вопросу – исследования доступной специальной литературы по состоянию исследований перекисного окисления липидов и практического использования их результатов. Статья построена по принципу обзора и состоит из: двух аннотаций на английском и русском языках с перечнями ключевых слов, актуальности или введения, выводов, библиографического списка источников специальной литературы насчитывающим 27 (все 27 на английском языке). Материал, представленный в публикации, изложен авторами логично, последовательно, грамотно, легко читается и хорошо воспринимается. Однако к представленной статье имеется ряд замечаний и пожеланий. 1. Авторам следует ввести цель работы, чтобы более точно определить направленность столь интересного аналитического обзора. 2. Вызывает удивление, что в перечне источников не указано русскоязычных авторов, имеющих в своем арсенале базовые монографии и руководства по рассматриваемому в статье вопросу. 3. Ссылки и сам библиографический список должны быть оформлены в соответствии с заявленными правилами электронного журнала «SCI-ARTICLE.RU». При этом следует подчеркнуть, что указанные пожелания и замечания не снижают высокой научно-практической значимости представленной статьи и ее общей положительной оценки. На основании изложенного выше, считаю возможным заключить, что статья Абилова П.М., Ирискулова Б.У. «Современное состояние перекисного окисления липидов (часть II)» соответствует профилю электронного журнала «SCI-ARTICLE.RU» и может быть рекомендована к опубликованию после соответствующей доработки. Заведующая кафедрой хирургической стоматологии учреждения образования «Белорусский государственный» медицинский университет», доктор медицинских наук, профессор И.О. Походенько-Чудакова 19 августа 2020 года

19.08.2020 18:18 Ответ на рецензию автора Abilov Pulat Melisovich:
Здравствуйте! Спасибо за рецензию, учел недостатки, исправил, прошу рассмотреть статью для дальнейшего публикования. С уважением, автор статьи

20.08.2020, 12:51 Походенько-Чудакова Ирина Олеговна
Рецензия: Авторы доработали статью в соответствии с указанными замечаниями. Статья рекомендуется к опубликованию. Заведующая кафедрой хирургической стоматологии учреждения образования «Белорусский государственный» медицинский университет», доктор медицинских наук, профессор И.О. Походенько-Чудакова 20 августа 2020 года
23.08.2020 10:10 Ответ на рецензию автора Abilov Pulat Melisovich:
Спасибо за рецензию!



Комментарии пользователей:

Оставить комментарий


 
 

Вверх